杜小军教授：早筛早诊是提高肺癌生存率关键，EGFR-TKI辅助治疗为患者带来更多获益

杜小军教授：目前在我国，肺癌的发病率和死亡率仍然占据所有恶性肿瘤首位，严重危害到人民的生命健康。近年来，随着生活水平和医疗技术的提高，以及靶向治疗、免疫治疗等创新药在临床实践中的广泛应用，我国的肺癌治疗取得了较大进展，5年生存率已经从16.1%（2003—2005）提高到19.7%（2012—2015），但根据国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》，要将我国癌症5年生存率提高15%，其中，肺癌的生存率仍有很大的提高空间。

导致肺癌死亡率较高的重要原因，是约75%的患者确诊时已经处于晚期，错了最佳根治性治疗时机。有研究指出，分期越晚，患者的5年生存率越低，I期患者5年生存率在90%以上，尤其是表现为磨玻璃结节的患者，术后5年生存率几乎可以达到100%，而II期的5年生存率骤降至50%~70%，III期则进一步降至30%~40%，IV期则仅不到5%。因此，早筛、早诊、早治，是延长肺癌患者生存时间，提高5年生存率最为重要的方法。

肺癌筛查的高危人群一般为年龄40~80岁，并且至少合并以下任意1条危险因素：累计吸烟指数≥20包年；环境或职业暴露（氡，硅，镉，砷，铍，铬，镍，石棉，柴油烟雾，煤烟，放射性元素）；一级亲属肺癌家族史；合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或陈旧性肺结核；既往恶性肿瘤史；长期吸入二手烟（家庭或室内工作场所，>2 h/d，至少10年）或长期暴露于厨房油烟中（炒、煎、炸等烹饪）。

目前，用于肺癌筛查的技术主要包括影像学检查和血液检查。肺部的影像学检查方法主要包括胸部X线、胸部CT、磁共振显像（MRI）、PET-CT等，其中，由于PET-CT价格昂贵、分布少且具有放射性，因此不适用于肺癌筛查。低剂量螺旋CT是肺癌筛查的常用手段，我国开展的社区肺癌高危人群低剂量胸部CT筛查结果显示，肺结节阳性率高达22.9%，其中恶性结节患者比例达6.34%，肺癌检出率为1.5%。既往医生仅能依靠个人阅片经验对肺部病灶进行良恶性判定，具有主观、不易推广、不稳定、易疲劳等缺点。近年来，定量CT、影像组学，计算机辅助诊断，人工智能等技术正在研发，将逐步应用于临床，不仅解决了上述缺点，而且具有更高的敏感性和特异性。随着肺癌筛查的准确性、自主性、智能化的不断提高，未来该技术将发挥更重要的作用。

血液检查方面，原发性肺癌血清肿瘤标志物有癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段19（CYFRA21‑1）、胃泌素释放肽前体（Pro‑GRP）和鳞状上皮细胞癌抗原（SCC），可以作为体检时肺癌筛查的方法，但由于其特异性和敏感性均不高，导致假阳性率和假阴性率偏高，因此不适合用于良恶性的鉴别或肺癌的诊断。

杜小军教授：肺结节的大小、形态、边缘、内部结构及动态变化，可以协助初步判断肺结节的良恶性。大多数恶性肺结节的形态为圆形或类圆形，与恶性实性结节相比，恶性亚实性结节出现不规则形态的比例较高。恶性肺结节边缘多不清楚、不光整，或呈分叶状，边缘毛糙，甚至有毛刺；纯磨玻璃肺结节，尤其是小于5mm的纯磨玻璃结节，提示为不典型腺瘤样增生，为癌前病变。但也有微浸润腺癌或浸润性腺癌表现为纯磨玻璃结节。持续存在着的磨玻璃结节大多数为恶性，通常来说随着结节体积增大，其恶性概率也随之增高，但肺结节大小的变化，对磨玻璃结节病变的定性诊断价值有限，还需要密切结合形态及密度的变化。对于无法判断良恶性概率的肺结节，定期随访胸部CT动态观察是最重要的处理方式。随访时，建议每次检查的扫描方案、扫描参数、图像显示，重建方法和测量方法保持一致，以达到同质可比的目的。

现阶段，对肺结节的处理方式有很多，除效果最好的手术治疗外，还有立体定向放疗、靶向或免疫治疗，以及消融治疗。对肺结节，尤其是混合磨玻璃结节或纯磨玻璃结节的处理和随访策略比较复杂，尤其需要强调患者的个体情况，既要考虑患者的病情，也要充分重视患者的社会情况。病情方面，首先要判断结节的良恶性概率，若为恶性，则要进一步评估恶性程度及进展时间，例如5~6mm，随访三年没有变化的纯磨玻璃结节，可以考虑暂时不处理，继续保持密切随访。随访过程中，若出现体积增大、密度变实，再考虑进行积极处理。另外，还要关注患者的合并症，如对磨玻璃结节合并严重肺气肿的高龄患者，或预期寿命不长，例如仅有2~3年的患者，可以考虑不处理其肺结节。

社会情况方面，要重视患者的性别、年龄、职业、文化水平、期望寿命等情况。例如，上个月我在门诊接诊了一例19岁的女性患者，目前仍是学生，因为肺小结节于外院行手术治疗，术后病理提示原位腺癌，手术本身进展顺利，然而我们估计由于其原位腺癌手术，未来工作和个人生活可能受到影响。因此，对此类肺结节患者进行诊疗时，我们需要充分考虑患者的病情和社会情况，“量体裁衣”，力争在确保患者得到最大化治疗的同时，对其生活、工作、自然寿命不造成较大的影响，要避免过度治疗和引起恐慌。

杜小军教授：如今，基于临床研究中EGFR-TKI辅助靶向治疗为患者带来的确切无病生存期（DFS）和总生存期（OS）获益，对于EGFR阳性的早期根治性术后的NSCLC患者，EGFR-TKI的辅助靶向治疗已成为标准的治疗模式。例如国际多中心、双盲、随机对照、III期ADAURA研究，该研究于2023年ASCO大会中报告的结果显示，三代EGFR-TKI奥希替尼作为辅助治疗用于ⅠB-ⅢA期EGFR阳性（19del/L858R）、完全切除术后的NSCLC患者，3年OS率达到95%，5年OS率达到88%，对比安慰剂组，将患者的5年生存率绝对值提升近10%，死亡风险相对下降51%（HR=0.49, 95.03% CI: 0.34-0.70, 双侧P<0.0001），实现了有统计学显著性差异和临床意义的OS改善。

除了奥希替尼外，其他的EGFR-TKI也在早期NSCLC的辅助治疗中报告了积极的数据，例如国内自主研发的第三代EGFR-TKI阿美替尼。2024年ELCC大会中，浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授牵头开展的阿美替尼用于EGFR阳性NSCLC患者术后辅助治疗的真实世界研究更新了最新数据，这项研究纳入了国内4个不同医疗中心中接受根治性手术治疗、病理诊断为腺癌、EGFR阳性IA2-ⅢA期NSCLC患者的数据，这些患者在术后根据病理分期和个人身体状况，接受阿美替尼（110mg，po，qd）6个月至3年的术后辅助治疗。这项研究此前于2023年ELCC中便已经报告了2年的DFS率为99%，随着随访时间延长至19.2个月，纳入患者数达到290例，3年DFS率仍然保持在90%以上，达到了92.4 %。而在按分期划分的预设亚组中，I期患者（包括IA和IB）的3年DFS率为91.7%，II-IIIA期患者的3年DFS率则为91.2%，可见对于I-IIIA期的早期NSCLC患者，阿美替尼的辅助治疗都可以达到一致的获益。此外，针对脑转移，研究中3年CNS DFS率为99%，总体人群的36个月CNS复发率仅为1%。在阿美替尼治疗期间，未报告≥3级的不良事件。290例患者发生药物相关不良反应的比例为35.9 %。

所以综合看来，对于具有高危因素，例如胸膜侵犯、低分化、气道内播散、局部切除、EGFR阳性的早期NSCLC患者，选择合适的EGFR-TKI进行辅助靶向治疗无疑可以带来有效的DFS、OS获益，还可以预防脑转移的发生，保障患者更长期的高质量生存。另外，相较于传统化疗，EGFR-TKI给患者带来的直接好处是副作用较低，对生活、工作影响较小，患者不会出现恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等不良反应，也不需要定期到医院接受治疗。有的患者甚至可以在接受术后辅助靶向治疗的同时正常工作。

杜小军教授：目前，全球范围内对肺部病灶，尤其是肺结节的无创良恶性鉴别技术还尚不够理想，准确性亟待提高。近年来，也有研究发现结合影像组学、液体检测和人工智能的新技术在这方面具有一定优势，希望未来有所突破。

另外，对于具有上述高危因素的早期非小细胞肺癌患者合并EGFR突变阳性患者，术后辅助靶向治疗是有必要的。但目前国内获批可应用于术后辅助治疗的EGFR-TKI仅有奥希替尼与埃克替尼，如果有更多的获批药物供临床选择，将更有利于我们开展个体化治疗。例如在晚期肺癌中已经获批的阿美替尼、伏美替尼以及其他EGFR-TKI药物，若能获批用于早期肺癌的术后辅助治疗，将会让更多患者获益。

关于术后辅助化疗在EGFR阳性患者中的临床应用价值值得商榷，但此前ADAURA研究中并未排除接受过辅助化疗患者，据了解阿美替尼的APEX研究设置了阿美替尼辅助靶向治疗与辅助化疗的对比，这将为早期EGFR阳性NSCLC患者的去化疗治疗模式提供重要的参考。另外，四川大学华西医院刘伦旭教授团队主导的LUNGCA研究研究结果显示，微小残留病灶（MRD）检测结果可用于预测术后辅助治疗的获益优势人群，以及复发或转移的时间，希望未来该技术能够降价或进入医保，并在临床上广泛开展，以实现精准化和个体化的诊疗。