表皮生长因子受体（EGFR）经典突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗首选方案是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。尽管EGFR-TKI的一线治疗为EGFR突变晚期NSCLC患者带来了长期的无进展生存（PFS）获益，但耐药问题仍然无法避免，如何在后线治疗中持续为患者带来生存获益，是临床医生思考的难题。不久前，2024年世界肺癌大会（WCLC）和2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会分别于美国圣迭戈和西班牙巴塞罗那盛大召开，其中针对EGFR突变晚期NSCLC患者后线治疗的临床研究精彩纷呈。本期大师公开课特邀福建医科大学附属协和医院赖金火教授深入解读2024 WCLC/ESMO中EGFR突变晚期NSCLC患者后线治疗新进展。
奥希替尼作为治疗EGFR突变晚期NSCLC的一线药物，虽然疗效显著，但部分患者最终会产生耐药性，其耐药机制主要包括EGFR通路突变、旁路激活和组织学转化，其中MET扩增和EGFR C797S突变是一线治疗中最常见的耐药机制[1]。针对目前已有的奥希替尼耐药后的治疗靶点，有众多的临床试验做了相关的研究。
EGFR-TKI耐药后免疫联合化疗的研究KEYNOTE-789和CheckMate-722无论在无进展生存期（PFS）还是在总生存期（OS）均无阳性结果[2-3]。ORIENT-31研究[4]和HARMONi-A研究[5]结果显示，信迪利单抗+IBI305+化疗和依沃西单抗联合化疗对比化疗的PFS有显著获益，OS有获益趋势。荟萃分析显示[6]，EGFR突变的患者对TKI产生耐药性后，免疫治疗联合抗血管药物和化疗，较免疫治疗联合化疗，免疫治疗单药，非免疫治疗策略（包括抗血管化疗）和单独化疗相比均展现出更优的PFS。
MARIPOSA-2研究的主要终点显示[7]，埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者的中位PFS为6.3个月，降低疾病进展和死亡风险52%，亚洲人群疗效获益数值上更加显著，研究者评估的中位PFS为10.3个月。此外，ACP方案颅内中位PFS长达12.5个月，降低颅内进展和死亡风险45%，对于有脑转移病史且无脑放疗史的患者，可降低颅内疾病进展或死亡风险64%[8]。MARIPOSA-2的长期随访结果显示[9]，中位OS为17.7个月，降低死亡风险27%。此外，ACP方案显著且持续改善奥希替尼治疗进展后的至症状进展时间（TTSP），至停药时间（TTD），至后续治疗时间（TTST）和首次后续治疗后的无进展生存期（PFS2）。该项研究提示，在奥希替尼治疗疾病进展后的EGFR突变晚期 NSCLC 患者中，埃万妥单抗联合化疗与化疗相比具有更优的OS获益趋势。基于此，FDA和EMA均已批准ACP方案作为EGFR敏感突变经含TKI类药物治疗失败的后线治疗[10-11]，ACP方案作为EGFR敏感突变晚期NSCLC耐药后的首选治疗方案被写入了NCCN NSCLC指南（2024 v8）[12]，在2024 CSCO NSCLC指南中亦被写入了文字描述部分[13]。
2024年的WCLC/ESMO中公布了多项EGFR突变晚期NSCLC后线治疗的研究最新结果。TROPION-Lung01研究结果显示[14]，在经治的局部晚期/转移性NSCLC患者中，Dato-DXd组mPFS较多西他赛组有统计学意义上的延长，但OS最终分析未达到统计学差异。EVOKE-01研究结果显示[15]，在铂类化疗和抗PD-(L)1治疗后进展的mNSCLC患者中，戈沙妥珠单抗对比多西他赛有OS数值改善。PM8002/BNT327是一种靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体，PM8002/BNT327联合化疗在EGFR-TKI治疗失败后EGFR突变NSCLC患者中的有效性和安全性研究显示[16]，整体人群确认的ORR为57.8%，显示出初步的有效性，且安全性可耐受。Zipalertinib在仅接受过埃万妥单抗治疗ex20ins NSCLC的ORR为50%，在埃万妥单抗联合其他TKI患者的ORR为25%[17]。伯瑞替尼联合PLB1004治疗EGFR TKI耐药后伴MET扩增或过表达的EGFR突NSCLC的结果显示[18]，整体患者的ORR为48.8%。亚组分析显示，经高通量基因（NGS）检测伴MET扩增患者的ORR为54.3%。对于脑转移患者，ORR为66.7%。mPFS为8.5个月（95% CI，5.5-NA），中位反应持续时间（DOR）为6.9个月（95% CI，4.2-NA）。
除此之外，包括四代EGFR-TKI：BLU-945、BPI-361175、H002，抗体偶联药物HER3-DXd以及奥希替尼联合方案等，都仍在EGFR-TKI经治患者的后线治疗中进行探索。总体来说，ACP方案治疗奥希替尼耐药患者呈现持续OS获益趋势，是治疗奥希替尼进展后EGFR突变NSCLC患者的有潜力的方案。MET TKI与EGFR TKI联合方案有望为EGFR TKI耐药后MET扩增或过表达晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择。PD-L1/VEGF双抗与化疗联合治疗EGFR TKI进展的NSCLC患者也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
福建医科大学附属协和医院
肿瘤内科副主任、旗山院区肿瘤内科负责人
福建省抗癌协会肿瘤科普专业委员会 副主任委员
福建省抗癌协会中⻄医整合肿瘤专委会 副主任委员
福建医师协会肿瘤内科分会常委
福建省抗癌协会肿瘤康复专委会常委
福建省海峡医药协会临床肿瘤分会常委
福建海医会临床肿瘤学诊疗分会⼩细胞肺癌学组组⻓
中国抗癌协会肿瘤营养与⽀持治疗委员会⻘年委员
福建疼痛协会癌痛组副组长
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[10] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-amivantamab-vmjw-carboplatin-and-pemetrexed-non-small-cell-lung-cancer-egfr-exon-19
[11] EMA/CHMP/335044/2024.
[12] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines v8) .Non-Small cell Lung Cancer. Verson8. 2024.2.
[13] 中国临床种瘤学会指南工作委员会.CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024年版).
[14] Jacob Sands, et al. WCLC 2024.0A08.03.
[15] Marina Chiara Garassino, et al. WCLC 2024. 0A08.06.
[16] Y-L. Wu,et al.ESMO 2024.1255MO.
[17] Antonio Passaro, et al.ESMO 2024.1254MO
[18] Fei Zhou, et al. WCLC 2024. MA12.11.
CRC Code: EM-170419
Approval date: 2024-11-06
排版编辑：肿瘤资讯-tangjie
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