近年来，随着EGFR突变相关临床研究的日益深入和持续推进， EGFR-TKI 已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，为患者带来了显著的生存获益改善。然而，约30%的T790M突变患者无法从第三代EGFR-TKI治疗中获益，且在治疗的过程中，患者可因对EGFR-TKI产生耐药性，而使疗效下降。此外，考虑到肿瘤异质性及从晚期患者中获取组织样本的难度，亟需开发能够对携带特定EGFR突变的NSCLC患者进行分层的无创生物标志物来补充EGFR基因型检测，以辅助靶向治疗的精准施行。
基于此，来自我国北京协和医院的研究团队通过整合多中心临床试验数据，开发并验证了CoxMoE的创新深度学习模型，旨在通过电子病历 （EMR） 和药代动力学数据以预测早期临床试验中T790M突变NSCLC患者对第三代EGFR-TKI的药物敏感性和预后。这项研究不仅为EGFR突变NSCLC的治疗提供了新的思路和工具，而且展示了深度学习在未来癌症治疗个性化决策中的应用潜力[1]。【肿瘤资讯】整理主要结果，以飨读者。
关键结果
CoxMoE模型的开发与验证
研究人员回顾性纳入326例EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者。针对共计283例来自EGFR-TKI 相关临床试验（临床试验注册ID：NCT02274337，NCT02330367）的患者，研究者将参与相关 I期临床试验的177例患者组成训练队列（n=177），将 II期临床试验的患者用作验证队列1（n=106）。同时，43例参与第三代EGFR-TKI 临床试验（临床试验注册ID：NCT03386955）的患者则作为验证队列2。研究者将达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者归类为应答者（R），将疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）的患者归类为无应答者（NR）。随后，研究者基于入组患者的EMR和药代动力学参数开发了CoxMoE模型，并评估了CoxMoE在预测最佳总体反应 （BoR） 定义的治疗效果的曲线下面积 （AUC） 和预测PFS的一致性指数 （C-index）。
CoxMoE模型的开发过程中，研究者收集了入组患者的人口统计学数据，肝功能、凝血功能、血常规检测、尿液检测检查结果和药代动力学指标等基线信息后首先通删除无效样本、处理缺失值和特征归一化方式对数据进行预处理。随后通过CoxNet和CoxSVM模型生成单特征C-index，以明确各个特征对预测任务的贡献度。通过特征-特征相关性分析，研究者最终选择了四个关键特征 （features）：活化部分凝血活酶时间 （APTT）、肌酐清除率 （Ccr）、单核细胞计数（MoA）和稳态血浆谷浓度 （Cssmin） 构建CoxMoE模型输入（图1）。
图1 研究流程图
结果显示，CoxMoE在预测治疗反应方面表现良好。在训练队列中的平均AUC为0.832 （95%CI: 0.767-0.897），在验证队列1和2中分别达到0.728 （95%CI: 0.591-0.864） 和0.732 （95%CI: 0.532-0.932）（图2）。对于PFS预测，CoxMoE在训练队列中达到平均C-index 0.65，在两个验证队列中均达到0.64。CoxMoE的性能优于典型的机器学习模型 （CoxNet和CoxSVM） 和另一个深度学习模型DeepSurv。这些结果表明，CoxMoE具有良好的预测能力和适用性，可以在不同的患者群体中保持稳定的性能。
图2 三个队列中 CoxMoE的 AUC结果
CoxMoE在患者分层和预后预测中的应用
基于CoxMoE计算的风险评分，研究者将试验队列分为高风险和低风险组。低风险组患者的PFS显著延长43% （HR=0.56，95%CI: 0.40-0.78，P=0.0013）。使用相同的界值将试验队列分层，与高风险组（中位数11.0个月）相比，低风险组（中位数16.5个月）的PFS显著延长（P=0.01）。
当应用CoxMoE选择低风险患者时，治疗队列的中位PFS比原始整体队列增加了28% （HR=0.66，95%CI: 0.48-0.91，P=0.02）。在验证队列2中，中位PFS增加了50% （P=0.02）（图3）。这些结果不仅证实了CoxMoE在不同药物队列中的一致性，还表明该模型可以有效地识别更可能从第三代EGFR-TKI治疗中获益的患者。
图3 使用CoxMoE将两队列分为高风险组和低风险组的PFS的Kaplan-Meier模型
研究者还通过决策曲线分析（DCA）评估了CoxMoE的临床应用价值。结果显示，在12-60% 的风险概率范围内，治疗反应预测比PFS预测可以获得更好的临床收益。这一发现强调了早期疗效预测的重要性。此外，临床影响曲线（CIC）分析表明，当风险阈值为0.6时，预测的高风险无应答患者与实际治疗后无缓解的患者一致。这些结果为CoxMoE在临床决策中的应用提供了重要支持（图4）。
图4 CoxMoE 的决策曲线和临床影响曲线分析
CoxMoE的生物学解读及其临床应用价值
为了深入理解CoxMoE模型的生物学基础，研究者对验证队列2中18名进行了全外显子测序（WES）的患者进行了分析。结果发现，用于构建模型的四个关键特征与不同的基因突变和信号通路相关。例如，Cssmin与DNA复制和嘧啶代谢通路相关的基因突变呈正相关。APTT与EGFR-TKI耐药和肿瘤存活相关的基因突变 （如mTOR通路） 有关，特别是与PTEN、JAK1和AKT突变相关。这些发现为模型的预测能力提供了分子水平的支持。
通过Shapley加性解释（SHAP）值分析，研究者进一步阐明了各特征对模型预测的贡献。在疗效预测中，APTT贡献最大，其次是Cssmin、Ccr和MoA。蜂群图显示，较低的APTT可能导致治疗失败。此外，APTT与疗效间呈显著相关性，无应答患者的APTT明显升高。
对于PFS风险评分预测，Cssmin在四个特征中贡献最大，其次是Ccr。蜂群图显示，较低的Cssmin值具有较低的Shapley值，表明PFS较长。Ccr也显示出类似的趋势。当根据Cssmin和Ccr的平均值将患者分为高低组时，低Cssmin组患者的PFS较长 （P值边缘显著），低Ccr组也显示出显著更好的生存率（图5）。
图5 CoxMoE的生物学解读
总结
该研究首次利用EMR和药代动力学数据通过人工智能预测EGFR-TKI的疗效和预后。开发的CoxMoE模型展示了其在早期临床试验中选择合适患者的应用潜力，为现有EGFR基因型检测提供了有力补充。
然而，该研究也存在一些局限性。首先，EMR数据可能不直接与肿瘤发生和发展相关，这限制了对四个关键特征和CoxMoE模型的解释。未来的研究可以考虑纳入与PD相关的遗传突变等特征，以进一步提高模型的预测能力和可说明性。其次，该研究队列主要由T790M突变患者组成，未来研究应探索CoxMoE模型在T790M阴性但存在EGFR突变的NSCLC患者中的潜在应用。
尽管如此，该研究开发的CoxMoE能够有效地预测T790M突变NSCLC患者对第三代EGFR-TKI的疗效和PFS，并在多中心前瞻性队列中得到验证，显示出良好的稳健性和适用性。通过整合常规实验室检查和药代动力学参数，CoxMoE模型有望改变早期临床试验中患者选择的策略，帮助识别最有可能从第三代EGFR-TKI治疗中获益的患者群体，并最终改善T790M突变NSCLC患者的临床预后。
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-141886
Lou， N.， et al.， Development and validation of a deep learning-based model to predict response and survival of T790M mutant non-small cell lung cancer patients in early clinical phase trials using electronic medical record and pharmacokinetic data. Translational Lung Cancer Research， 2024. 13（4）: p. 706-720.
排版编辑：肿瘤资讯-liguo.zhu
版权声明
