当地时间11月17日至20日，2024年国际药物经济学与结果研究学会欧洲年会（ISPOR EU）于西班牙巴塞罗那盛大召开。ISPOR作为全球医药卫生经济研究领域最大规模的组织，宗旨在于促进药物经济学、卫生经济学等领域研究发展，评估医疗干预手段的经济成本效果，为政策制定提供参考。本次大会中，上海市胸科医院韩宝惠教授作为主要作者之一发表了一项网络荟萃分析（NMA），对比了不同ALK-TKI在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的疗效和安全性表现。【肿瘤资讯】特邀韩宝惠教授接受采访，介绍NMA更新结果，探讨ALK-TKI的一线选择与未来发展。
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科学科带头人
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员
中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主任委员
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主任委员
中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委
上海市抗癌协会常务理事
上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委
中华肺癌学院执行院长
上海市徐汇区医学会呼吸分行主任委员
中华医学会上海分会肺科专科委员会委员
上海市领军人才
优秀学科带头人
中国呼吸医师奖获得者
NMA更新显示洛拉替尼显著更优的相对疗效，进一步支持其作为ALK+NSCLC一线优选治疗
韩宝惠教授：ALK-TKI的临床选择丰富，而二代、三代ALK-TKI大型随机对照研究（RCT）通常将一代ALK-TKI克唑替尼作为对照组，因此难以直接对比不同二代、三代ALK-TKI的疗效和安全性。因此，基于RCTs的NMA成为指导ALK-TKI选择的重要依据。
今年5月已经发布了一项基于CROWN研究36个月随访数据的NMA[1]，研究中总计纳入了10项ALK-TKI的研究，并通过间接对比指出，洛拉替尼对比阿来替尼、布格替尼在ITT人群中由IRC评估的PFS HR分别为0.61和0.57。随后的ASCO大会中，CROWN研究公布了5年生存随访结果[2]，洛拉替尼一线治疗晚期ALK+NSCLC，中位PFS经60.2个月随访仍未达到，5年PFS率达到了60%，建立了转移性实体瘤单药靶向治疗的PFS新高度。
因此，本次分析中，我们使用CROWN研究的5年随访结果更新了此前的NMA结果[3]，不仅纳入了二代ALK-TKI阿来替尼和布格替尼等经典ALK-TKI的临床研究，更纳入了国产ALK-TKI 恩沙替尼、伊鲁阿克与依奉阿克的临床研究，进行全面的NMA分析。研究中设置了包括PFS在内的多种关键临床终点，包括颅内进展时间（IC-TTP）、≥3/4级不良事件（AEs）、因治疗相关不良事件导致的停药率（AEDC）和总生存期（OS）等。在亚组分析方面，本次分析在有/无基线脑转移的患者亚组中分别分析了PFS、IC-TTP等指标，为不同基线脑转移状态的患者提供了更详细的疗效信息。
根据CROWN研究5年更新数据进行的NMA显示，在PFS方面，洛拉替尼对比阿来替尼（300mg 0.56；600mg 0.49）、布格替尼（0.44）、克唑替尼（0.19）、恩沙替尼（0.42）、依奉阿克（0.45）和伊鲁阿克（0.48）均更具有优势，这一优势也同样体现在BICR评估的PFS、IC-TPP以及有/无脑转移患者亚组中。在有脑转移亚组中，对比阿来替尼（600mg）和布格替尼，洛拉替尼在PFS上显示出具有统计学意义的改善（HR 0.28；0.33）；在无脑转移亚组中的结果一致（HR 0.53；0.42）。更新的安全性数据也与此前相似，提示洛拉替尼的AEs可控。
我们还结合这项NMA与其他10项NMA（总计纳入17项RCT）的汇总结果进行了分析，继续对比了洛拉替尼、阿来替尼（600mg）、布格替尼、恩沙替尼、依奉阿克和伊鲁阿克的数据。在大多数数据可用的NMA中，洛拉替尼在数值上显示出对比阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、依奉阿克和伊鲁阿克更好的PFS（ITT人群中）。基线脑转移亚组中，洛拉替尼显示出对比布格替尼和阿来替尼在数值上更好或相当的PFS，在无脑转移亚组中，洛拉替尼在6项NMA中的5项显示出比布格替尼更好的PFS，以及对比阿来替尼数值上更好的PFS。
表1. NMA关键结果更新及其他10项已发表NMA的回顾
总之，此次更新结果显示，基于洛拉替尼在CROWN研究的5年随访数据中前所未有的优异PFS表现，与其他二代ALK-TKI相比，一线使用洛拉替尼显示出显著更优的相对疗效。11 项NMA的一致结果支持洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线优选治疗。
多模型预测洛拉替尼一线PFS可达8~10年，30年OS率仍有望达到15%以上
韩宝惠教授：截止今年ASCO大会公布的5年随访结果，洛拉替尼的一线PFS经过中位60.2个月随访仍未达到，而且长期看来，随着随访时间延长，其PFS曲线逐渐平缓，2年PFS率为70%，3年为65%，4年为63%，5年为60%，对比克唑替尼的PFS曲线，体现出明显的“大嘴鹈鹕”效应，这提示未来或仍需长时间的随访才能得到中位PFS数据，一些专家预测，洛拉替尼在CROWN研究中的最终中位PFS或许会达到8~10年，甚至更高。
本次ISPOR EU大会中，一项研究便采用不同模型预测了CROWN研究中洛拉替尼一线PFS的最终数据[4]。采用标准参数模型，广义伽马分布预测，其中位PFS或为12.9年，30年PFS率为42.4%，而根据指数分布预测，其中位PFS或为6.1年，30年PFS率可能为3.2%。当然，对于这一结果，英国研究者称广义伽马分布预测可能过于乐观，指数分布预测则可能过于悲观，需要更为灵活的预测模型；研究者拟合了总计15个样条模型预测用于PFS分析，排除掉未收敛的PFS曲线后，预测的中位PFS约为9年，30年PFS率约为35.8%，该模型结果同样被认为过于乐观；混合治愈模型则采用了指数分布、对数正态分布和威布尔分布分别进行模拟，结合美国人群数据的分析结果为中位PFS 8.1年，30年PFS率 12.8%，结合中国人群的分析结果为中位PFS 10.1年，30年PFS率 15.0%，该模型被认为提供了对比标准模型更准确的估计结果；分段模型的预测结果被英国专家反馈最为合理，适宜用于指导成本效益分析，基于36个月的伽马模型预测中位PFS为7.8年，30年PFS率5.1%，36个月对数逻辑模型预测中位PFS为7.69年，30年PFS率12.3%。
表2. 不同模型的OS预测结果
总之，结合这项分析预测结果，洛拉替尼的中位PFS的确有希望达到8-10年，而对于从治疗中获益的患者也将有望长期获益，30年OS率有望超过15%，尽管目前的结果是基于临床研究的外推，但洛拉替尼的长期获益已经获得广泛的认可，将为数以万计的ALK阳性晚期NSCLC患者带来前所未有的超长PFS获益，不仅实现慢病化管理，更将达到“临床治愈”。
CROWN研究5年结果巩固洛拉替尼一线地位
更多精准治疗探索将进一步丰富治疗选择
韩宝惠教授：ALK-TKI的“排兵布阵”是临床实践中的热点话题，究竟应采取怎样的一线治疗模式才能为患者带来更长的生存获益，这一问题长期以来未能达成共识。随着CROWN研究5年随访结果的公布，这一问题也将迎来答案。洛拉替尼的一线应用有望为患者带来5年以上，甚至长达8~10年或更长的PFS，这已经超过了一些ALK-TKI的全程OS表现，这将使得临床医生对于洛拉替尼的一线应用充满信心。
而且在CROWN研究中，对洛拉替尼耐药患者的检测中未发现ALK靶内突变，如果一线优先使用其他ALK-TKI，可能产生难以预料的耐药突变形式，影响患者后线使用洛拉替尼的获益。因此，应在一线治疗中首先使用洛拉替尼，保障患者的全程获益。
对于ALK阳性NSCLC，目前已可看到三代靶向药物带来的长期生存获益。尽管如此，临床中仍有部分患者经过治疗后的PFS未达到5年，我们需要将这部分患者筛选出来，分析其难以获益的机制，并针对性给予合适的治疗措施，以保障更多患者的获益。
未来可以预见，随着医学研究的深入和新疗法的不断涌现，ALK阳性NSCLC患者的治疗手段将更加多样化和精准化，包括靶向治疗的持续优化、靶向联合免疫治疗的探索、抗体偶联药物（ADC）等新型药物的探索、围术期靶向治疗的应用、在长生存下优化全程管理等。
[1] Ou S H, Kilvert H, Candlish J, et al. Systematic review and network meta-analysis of lorlatinib with comparison to other anaplastic lymphoma kinase (ALK) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. Lung Cancer, 2024: 107968.
[2] Solomon B J, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 24.00581.
[3] Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Evaluating the Optimal TKI for Patients With ALK Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (aNSCLC) in the First Line (1L) Setting: An Updated Systematic Literature Review (SLR) and Network MetaAnalysis (NMA). 2024 ISPOR EU.
[4] Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLCas a Case Study. 2024 ISPOR EU.
排版编辑：肿瘤资讯-IR
