除PD-1及PD-L1通路外，CTLA-4是第二大免疫检查点抑制剂通路。针对这两大免疫抑制靶点联合治疗的获益已有III期研究探索，代表性研究包括CheckMate-9LA研究及POSEIDON研究。近期，这两项研究陆续公布示了随访5年的研究数据。
CheckMate-9LA研究的5年随访数据
以免疫检查点抑制剂为基础的治疗是驱动基因突变阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗，纳武利尤单抗和伊匹木单抗是针对PD-1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂，与有限周期数的化疗联合可能提高疾病控制，并促进免疫反应，而化疗相关的不良反应更低。III期CheckMate-9LA研究探索了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗联合含铂双药治疗或单纯含铂双药治疗在转移性非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。基于这项研究结果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合两周期化疗，获批一线治疗非小细胞肺癌适应症。
CheckMate-9LA研究是一项国际、多中心、随机、III期临床研究，纳入组织病理学确认的IV期非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗并进一步联合两周期化疗（联合治疗组，纳武利尤单抗剂量为360 mg，每三周一次；伊匹木单抗剂量为1mg/kg，每6周一次）或单独化疗（单纯化疗组）。主要终点为总生存期（OS）。
首次数据分析时，两组中位OS分别为14.1个月和10.7个月（HR=0.69），中位无进展生存期（PFS）分别为6.8个月和5.0个月（HR=0.70），两组客观缓解率（ORR）分别为37.7%和25.1%；经过额外4.6个月，即全组中位13.2个月的随访后，两组的中位OS分别为15.6个月和10.9个月（HR=0.66），中位PFS分别为6.7个月和5.0个月（HR=0.68），两组3-4级治疗相关不良反应发生率分别为47%和38%。两组均有2%的患者因治疗相关的不良反应导致死亡事件出现。本次报道了随访5年的数据。
本次数据锁库时，中位随访时间为64.5个月，双免疫联合化疗较于4个周期含铂双药化疗展示了OS获益，两组的中位OS分别为15.8个月和11.0个月（HR=0.73）。两组5年OS率分别为22%和8%。双免疫联合化疗组1年、2年、3年、4年、5年的OS率分别为63%、38%、27%、21%和18%，而单纯化疗组这一数据分别为47%、26%、19%、16%和11%。
亚组分析显示：在PD-L1＜1%的患者，两组中位OS分别为17.7个月和9.8个月（HR=0.63）；在PD-L1≥1%的患者中，两组中位OS分别为15.8个月和10.9个月（HR=0.73）。鳞癌患者中，两组中位OS分别为14.5个月和9.1个月（HR=0.63），非鳞癌患者中，两组中位OS分别为17.8个月和12.0个月（HR=0.77）。
两组ORR分别为38%和25%，中位持续缓解时间（DOR）分别为12.4个月和5.6个月，12个月响应率分别为51%和24%。24个月响应率分别为37%和14%，36个月响应率分别为27%和12%，48个月响应率分别为24%和12%，60个月响应率分别为19%和8%。随机分配至双免疫联合化疗组，52例患者完成了两年的免疫治疗，这部分患者基线特点与整体患者类似，其5年OS率和PFS率分别为70%和42%，ORR为77%。停止治疗后，有67%的患者3年时仍然存活，且没有接受治疗。
基线有脑转移的患者，两组中位OS分别为20.0个月和6.8个月，HR=0.44。5年OS率分别为20%和6%，而基线无脑转移的患者中，中位OS分别为15.6个月和12.1个月，5年OS率分别为18%和11%。安全性分析发现，经过5年随访时，没有出现新的安全性事件。
III期POSEIDON研究的5年随访数据
POSEIDON研究是一项开放标签、随机、III期临床研究，纳入EGFR/ALK野生型、初治非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者，按照1:1:1的比例，随机分为Tremelimumab联合度伐利尤单抗联合含铂双药化疗，4周期随后给予度伐利尤单抗维持治疗并在第16周的时候给予额外一次的Tremelimumab治疗（双免疫组）；或度伐利尤单抗联合化疗，四周期后给予度伐利尤单抗维持治疗（单免疫组）或单纯化疗（单纯化疗组，上限6周期）。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS以及OS（单免疫 vs.化疗）。
首次数据分析时，单免疫相较于化疗的中位PFS分别为5.5个月和4.8个月（HR=0.74，P=0.0009），中位OS分别为13.3个月和11.7个月，但未达到统计学显著性（HR=0.86，P=0.0758）。双免疫和单纯化疗组的中位PFS分别为6.2个月和4.8个月（HR=0.72，P=0.0003），中位OS分别为14.0个月和11.7个月（HR=0.77，P=0.003）。治疗相关3级及以上不良反应发生率分别为51.8%、44.6%和44.4%，并分别导致了15.5%、14.1%和9.9%的患者治疗终止。
本次数据分析时，三组分别有42.9%、47.0%和60.8%的患者接受后续抗肿瘤药物治疗，全组中位随访时间为63.4个月，四药组相较于两药组，OS HR=0.76，5年OS率分别为15.7%和6.8%。在非鳞癌患者中获益更为显著，非鳞癌和鳞癌患者OS HR值分别为0.69和0.85；三药组相较于两药组，OS HR=0.84，5年OS率分别为13%和0%。该研究同样没有观察到新的安全性信号。
小结及思考：
对于驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者，免疫单药（部分人群）或免疫联合化疗是标准治疗选择，在此之前，PD-1或者PD-L1抑制剂联合另外一种CTLA-4免疫检查点抑制剂是另一研究方向。需要关注的是，PD-L1抑制剂联合化疗的数据得到PFS的弱阳性结果而OS为阴性结果，在此基础上进一步联合CTLA-4抑制剂虽然延长了患者生存，但由此带来的更大安全性问题、经济问题不容忽视。这在另一个层面反映了标志物在药物研发中的重要指导作用。在这些研究中，虽然加入了CTLA-4抑制剂，但并无相应标志物指导最可能从CTLA-4抑制剂的加入取得获益的患者，大量不获益患者的纳入导致整体人群的获益被稀释，从而导致阴性结果出现。此外，研究也发现了部分人群可以从联合治疗中存在长期获益，但需要注意的是，PD-1或者PD-L1抑制剂单药的应用同样可以给患者带来获益。因此，难以判断这种长期获益是否是因加入CTLA-4抑制剂导致的。
未来，下一次药物研发热潮中，以抗体偶联药物（ADC）为代表的新型疗法能否与免疫检查点抑制剂擦出火花，值得期待。
1. DOI：10.1016/j.jtho.2024.09.1381
2. DOI：10.1016/j.ejca.2024.114296
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno
