文 | 静进医生
自嘲
说实话，我对孤独症谱系障碍（ASD）遗传知识是个门外汉。但总有家长拿着一沓子遗传检测单询问我：“哪些基因问题使我家孩子成了ASD？”。我看着天书般报告，自然懵圈和纠结，便煞有介事地：“啊，这个吗，表观遗传会涉及很多基因…目前还不是很清楚”云云予搪塞。
更甚，记得有次授课间隙，似有生物学背景的一家长问道：“CHD8基因突变对患ASD贡献率有多大？”，哇塞，直戳老夫软肋，甚觉汗颜，草答作罢。回家赶忙网搜文献恶补一通，现炒现卖，半懂半懵，推出“半吊子”文章，难免存谬，权当自嘲、自学，也算作答那位家长的提问。
CHD8基因
迄今为止，对ASD的遗传风险因素的理解，已扩展到极大范围。就是说，相关变异基因可能高达几百上千。与ASD发病关联的等位基因十分庞杂，是否发病取决于大量的变异，其中一些很常见但影响不大，而另一些则很罕见却影响很大。如“染色质域解旋酶DNA结合蛋白8”（CHD8）是近年来发现的ASD高风险基因之一（艾玛，这名词读起来都费劲！）。不过，不到0.5%的ASD有这种突变，即1000个谱系娃子里可能有5个，满打满算，其贡献率还不算高（Ronan等,2013）。
据说，CHD8基因是一种染色质调节酶，参与编码蛋白质染色质结构域，这玩意在胎儿发育过程中是必不可少的。CHD8是一种三磷酸腺苷（ATP）依赖酶，它含有一个叫做Snf2解旋酶，负责将ATP水解为二磷酸腺苷（ADP）。CHD8编码一种DNA解旋酶，可作为转录抑制剂，通过改变核小体的位置来重塑染色质结构。CHD8负向调控Wnt信号转导，它在脊椎动物早期发育和形态发生中起重要作用（Cotney等,2015）。
据信，CHD8还会吸集连接组蛋白H1，并抑制β-catenin和p53靶基因。你若敲除小鼠CHD8 基因，其胚胎发育一周便死亡，原因是p53诱导了广泛的细胞凋亡。可见CHD8对胚胎发育和神经发育起着极重要作用（Cerase等,2021）。
研究发现，CHD8在ASD发病中发挥着作用，其染色质重塑活性及其转录调节因子的相互作用诱发了ASD。因为，CHD8的表达，在胎儿中期发育时显著增加。哺乳动物发育中的大脑内保留了与ASD风险基因相关的CHD8靶区。你若敲除了人类神经干细胞中CHD8基因，就会导致ASD风险基因失控。并且，CHD8与长链非编码RNA的调控有关，可能导致X染色体失活被启动（Cerase等,2021）。
我国学者报道，CHD8基因突变导致食蟹猴胚胎期胶质细胞异常增多而导致大头畸形（李晓江等，2023）。的确，临床上肉眼可见，一部分ASD孩子在3-4岁时头颅变大。
另外，CHD8基因对小脑的正常发育也是不可缺少的，其变异可导致鼠模型的小脑发育不全（Kawamura等,2021）。可有限解释，某些ASD儿童自幼运动发育不良。
隔行如隔山，写出个东西，自己读着仍觉懵圈。关于ASD遗传学方面的研究报道已浩如烟海。总体而言，多达上千种不同的易感基因变异，增加了ASD发病风险。它们最终都会以影响大脑神经发育，形成“不正常”的网络连接，发展为ASD。不过，导致ASD的不仅仅是CHD8基因变异，还有其它许多基因突变相加持。我虽是个遗传学门外汉，但总疑虑人类到底能否搞得清ASD的遗传机制，到头来别是一地鸡毛。打个比喻，就那么个精神分裂症，病症特异性高于ASD，人类从古希腊探究至今，仍未搞清它到底是如何遗传的。如今科技能使人飞天揽月，可就连DNA是怎么在地球上形成的都不知道，而且为何都是右旋结构😰？
至于ASD吗，咋说呢，难不成，用基因编辑技术改造ASD的DNA序列，达到治疗？抱着希望拭目以待吧，还能怎地。
最近，经读者推介，看到网上有位“椰菜椰”的公众号，号主似是校友才俊，现居美国；颇通遗传学，也博古通今，文笔了得，见地犀锐，笔端幽趣，令人捧腹。其“自闭症避坑指南”值得家长们参考，若有遗传方面问题，亦可投石问路。
END
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