如今，随着精准诊断手段与新型靶向药物的发展，乳腺癌治疗已经全面进入精准时代。对于CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+乳腺癌患者，研究者尝试探索了多种靶向药物的联合方案，以进一步延长患者生存。CAPItello-291研究是截止目前唯一纳入大量CDK4/6抑制剂经治（近70%）患者，探索后线内分泌联合靶向治疗应用并取得阳性结果的III期临床研究，研究中，泛AKT抑制剂Capivasertib的亮眼表现为其在HR+乳腺癌后线治疗中的优选地位提供了坚实力证。
精准检测是精准治疗之基，在多种精准检测方案均可及的当下，我们应如何优化基因检测技术的监测？为了探讨这一问题，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授分享后CDK4/6抑制剂时代的多种精准检测技术的优化策略，助力制定个体化后线治疗方案。
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼青委主任委员
浙江省数理医学学会乳腺癌临床试验委员会主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员
HR+晚期乳腺癌步入精准靶向时代，治疗选择百花齐放
CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）是当下HR+晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，在一线CDK4/6抑制剂治疗进展后，后线的标准治疗模式尚未形成，研究者积极探索了包括CDK4/6抑制剂再挑战在内的多种联合治疗方案。
PACE研究和PALMIRA研究分别探索了基于哌柏西利的不同联合治疗方案在既往哌柏西利经治患者中的疗效和安全性，结果均未能取得理想结果。II期、双盲、安慰剂对照MAINTAIN研究探索了哌柏西利治疗进展后更换至瑞波西利联合方案的可行性，结果尽管对比单纯内分泌治疗取得了无进展生存期（PFS）的显著改善，但中位PFS也仅达到5.29个月，延长了2.53个月；III期随机对照postMONARCH研究中，阿贝西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群，改善的PFS同样较为有限（6.0个月 vs. 5.3个月）。总体看来，现有的治疗模式下，CDK4/6抑制剂再挑战的PFS难以突破半年，患者获益非常有限。
靶向PAM信号通路的精准治疗在近年间取得了关键进展。III期随机、双盲、安慰剂对照CAPItell-291研究在纳入了约70%的大比例CDK4/6抑制剂经治患者的前提下，Capivasertib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，将全人群PFS显著延长至2倍，达到了7.2个月，中位PFS2则达到了14.7个月，PIK3CA/AKT1/PTEN异常患者的PFS2则达到了15.5个月。数据显示了精准检测指导的PAM信号通路抑制剂精准治疗可以为患者带来更优的PFS和PFS2获益。
因此，在精准治疗时代，为了保障患者的全程治疗获益，应对HR+乳腺癌患者进行基因检测，建议检测时机为初次确诊为转移性疾病时，或经CDK4/6抑制剂治疗中/后进展的HR+晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂进展前进行检测，可以有效避免检测导致的治疗延误。
基因检测位点：PIK3CA、AKT1、PTEN
PAM信号通路中包括PI3K、AKT、mTOR等多个关键位点，其在细胞存活、增殖、运动和代谢中发挥重要作用，PAM信号通路的过度激活是乳腺癌发生发展的重要原因之一。PAM信号通路中的异常以PIK3CA突变为主，在中国的HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA突变的发生率可达到45%。因此，既往针对PAM信号通路的靶向治疗也通常以PIK3CA突变为治疗靶点，例如SOLAR-1研究、INAVO120研究等。这些研究数据也进一步佐证了PIK3CA突变对治疗的指导意义。
而CAPItello-291研究则显示，泛AKT抑制剂Capivasertib的获益优势人群不仅包括PIK3CA突变人群，也包括AKT1、PTEN基因异常的患者，这部分患者同样可以从精准治疗中获益。因此，检测位点应不仅局限于PIK3CA，而应包括PIK3CA/AKT1/PTEN突变，从而更精准地筛选出获益优势人群。
如何选择合适的基因检测适应人群、样本及检测方法？
适用人群 对于所有有治疗需求的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者，都应在诊断转移性疾病，或CDK4/6抑制剂一线治疗中/进展时接受PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的检测。
检测样本 检测可以使用肿瘤组织或血浆ctDNA样本。《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识（2022版）》中指出，PIK3CA突变状态的分布在原发肿瘤和转移瘤中相似，可使用活检组织样本或存档组织样本。对于对于血液检测结果为阴性的患者，应当考虑采取组织样本再行检测。
检测方法 qRT-PCR和NGS是常用的检测手段，其中NGS作为高通量测序技术，包括扩增产物测序、全外显子测序和全基因组测序，可以检测更广泛的突变位点，具有更深的覆盖度和更高的灵敏度，可以检测低频突变；qRT-PCR的检测成本更低，周期更短，但是检测通量不如NGS，当前检测试剂盒检测范围也不足，因此虽然较为高效，但主要针对对已知突变位点的检测。2023年发表的一项Flatiron临床基因数据库的真实世界数据显示，约20%的其他PIK3CA突变会被PCR检测遗漏。在临床实践中，应结合两种检测手段的优点，进行合理的应用。
优化精准治疗模式，助力患者全程获益
如今，在精准治疗时代，HR+晚期乳腺癌患者的基因检测具有重要的临床意义，应进一步推广精准检测的普及性，以指导个体化精准治疗的开展，从而保障患者通过精准治疗得到最大化全程获益。未来，随着液体活检等无创检测技术的进一步发展，检测门槛将会进一步降低，更多患者将享受到精准检测与精准治疗带来的获益。
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