2024年11月14-17日，备受瞩目的2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在古城西安隆重举行。此次学术盛会不仅汇聚了国内外肿瘤学领域的顶尖专家学者，还展示了最新的科研成果和治疗进展。
会议期间，【医会宝】特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授，分享了HER2阳性乳腺癌的治疗现状、排兵布阵及最新进展。
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HER2阳性乳腺癌是凶险程度很高的一类乳腺癌亚型。请您谈一谈，HER2阳性乳腺癌的治疗现状以及近几年在HER2阳性乳腺癌治疗方面取得的关键进展？
郝春芳教授：HER2靶点的发现是乳腺癌治疗领域的一个里程碑事件。正是基于这一关键靶点，一系列新药研发取得成功，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后状况。
对于晚期HER2阳性乳腺癌，以往患者的生存期较短、病情进展迅速。然而，随着多种抗HER2靶向药物的涌现，治疗选择得以丰富，患者的总生存期已能够超过5年，甚至实现了长期的慢病化管理。
对于早期HER2阳性乳腺癌，抗HER2靶向药物的引入同样带来了治疗模式的变革。传统术后辅助治疗逐渐转变为优选新辅助治疗，并在新辅助治疗后，针对高危人群特征进行强化抗HER2靶向治疗。这一转变极大地提高了早期HER2阳性乳腺癌的治愈率。
当前，HER2阳性乳腺癌已成为治疗较为成功的一个亚型。同时，该领域仍在不断探索和研发新型抗HER2靶向药物，有望为HER2阳性乳腺癌患者提供更深入、更持久、更多样化的治疗方式。
既然乳腺癌在治疗领域取得了如此多的进展，那您认为TKI在HER2阳性乳腺癌的靶向治疗中扮演着怎样的角色？目前TKI在我国HER2阳性乳腺癌治疗中的应用现状如何？
郝春芳教授：在抗HER2药物的研发历程中，经历了数代的发展与演变。最初只有单克隆抗体类靶向药物，随后发展出了小分子TKI类靶向药物，直至现今，新型ADC药物也已问世。
这些药物种类日益丰富，各自的作用机制亦有所不同。小分子TKI类药物因能同时阻断胞外和胞内的信号通路，故而在抗HER2治疗中，特别是对大分子单抗产生耐药性的患者，展现出更佳的治疗效果。
小分子TKI类药物在临床实践中同样经历了多个发展阶段。作为单药治疗，在HER2阳性晚期乳腺癌的二线和后线治疗中，以小分子TKI药物吡咯替尼为代表，其注册临床研究取得了稳定的疗效，已成为中国二线治疗的标准方案之一。
作为联合治疗，在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗中，大分子与小分子组合的方式（如HPy组合）联合多西他赛，展现出突破性疗效。PHILA研究结果显示，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）的PFS在全球首次突破了2年大关，长达24.3个月[1]（图1）。该方案已获批适应症，并纳入我国医保，同时在今年的CSCO指南更新中被列为I级推荐。
图1. PHILA研究中研究者评估的PFS
在其他后线治疗研究中，小分子TKI药物与ADC药物的联合也在进行临床研究，如联合T-DM1、新型ADC药物等。HER2CLIMB-02研究结果显示，图卡替尼联合T-DM1针对脑转移在后线治疗中也能带来明确的PFS获益。
总之，小分子TKI药物既可单独使用，也可联合其他药物，具体需根据患者的疾病需求而定。在一线治疗中，优选双靶向联合治疗，如大分子与小分子组合的方式；若肿瘤负荷不大，可考虑单靶向治疗，或联合化疗，甚至内分泌治疗等方式。在后线治疗中，亦可采用不同组合方式进行临床决策。因此，小分子TKI类药物已成为抗HER2治疗药物中的重要选择。
同时，TKI类药物不仅在晚期乳腺癌治疗中占据重要地位，在早期乳腺癌中也已获批新辅助治疗适应症。另外，TKI类药物也正在进行辅助强化治疗的相关研究，针对复发风险较高的人群，在完成大分子单抗靶向治疗后，是否可再给予小分子靶向治疗的强化？这些研究表明小分子TKI药物已全方位进入HER2阳性乳腺癌的不同分期、不同治疗阶段。医生需根据目前的循证医学证据、指南推荐以及患者的具体病情，优选含有小分子靶向药物的治疗方案。
现如今，乳腺癌治疗领域的新药层出不穷，您认为对于HER2阳性乳腺癌的治疗应如何排兵布阵，为患者带来最大获益？
郝春芳教授：对于早期HER2阳性乳腺癌，当前的治疗流程已相当明确，需强调抗HER2靶向药物的早期应用，因此新辅助治疗模式被视为首选。根据新辅助治疗的疗效及患者的复发风险评估，部分患者在术后辅助治疗阶段可能需要强化治疗。
现有研究表明，使用不同的抗HER2靶向药物（如T-DM1）进行强化治疗，能够显著提升新辅助治疗non-pCR患者的总生存期。同时，如上述提及的，正在研发中的小分子TKI药物的辅助强化治疗，在未来是否能在non-pCR患者群体中取得确切疗效，仍需持续关注。此外，对于接受大分子单抗治疗后的小分子TKI药物奈拉替尼，其在辅助治疗强化中的效果已得到证实，并在指南中有所推荐。
对于晚期HER2阳性乳腺癌，其治疗策略则更为复杂且个体化。由于存在多种高效的抗HER2靶向治疗药物，一线治疗中的双靶组合选择并非唯一。大分子单抗的“妥妥”双靶组合，以及大小分子（PyHT）的组合方案，在各自的III期注册临床研究中均表现出显著优于单靶治疗的疗效，并已获批适应症。因此，在临床实践中，患者的治疗选择不再单一，而是取决于药物的可及性、患者对不良反应的耐受程度，甚至是医生的偏好。
二线治疗的选择则取决于一线治疗所用药物。若患者仅对大分子单抗类治疗产生进展，小分子TKI类药物、T-DM1以及新型ADC药物T-DXd等均可作为二线治疗的推荐选项。其中T-DXd在二线治疗中的疗效尤为显著，2024年ASCO大会上报告的DESTINY-Breast03研究的最新结果显示，与T-DM1相比，其中位PFS可超过2年，达29.0个月，中位OS长达52.6个月[2]（表1）。因此，在药物可及的情况下，应尽早使用见效显著的药物，以改善患者的总生存期。
表1. DESTINY-Breast03研究的疗效和安全性结局
对于大分子和小分子治疗均产生进展的患者，在后线治疗中，T-DXd同样表现出确切的疗效。而对于T-DXd治疗进展的患者，后续治疗选择仍相对丰富，若患者未使用过小分子TKI药物，其单药或联合治疗仍可作为重要的治疗选择；同时，正在开发中的双抗类ADC药物也在该领域进行临床研究，期待未来研究结果的公布。
此外，由于HER2阳性乳腺癌患者易发生脑转移，对于有脑转移的患者，应优先选择对脑转移有高效作用的抗HER2靶向药物，如小分子TKI类药物和T-DXd。
因此，整体治疗策略的制定应综合考虑患者的实际病情、不良反应以及药物的可及性。
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参考文献：
[1]Xu BH，Ma F, Yan M, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ 2023;383:e076065.
[2]Hamiltonc EP, Hurvitz SA, Im SA, et al., Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024. Abstract # 1025.
