说起“肺癌”，你会想到什么？是的，它常常与“吸烟”联系在一起。据统计，肺癌是全球第二大常见癌症，也是癌症死亡的主要原因[1]。
虽然吸烟是一个公认的危险因素，但很大一部分病例（全世界男性为 15%，女性为 53%）发生在从不吸烟者中[1]，而从不吸烟患肺癌者（LCINS）是2023年全球癌症相关死亡的第五大最常见原因，值得注意的是，LCINS发病率在亚洲女性中最高[2]。
图1. 来源：摄图网
即使不吸烟，为何肺癌仍然可能发生？
一项捷克的研究报告了2例从不吸烟者发生的罕见组织学肺癌类型[3]。
病例1：
基本信息：24岁女性，2021年5月因左侧颈部疼痛性抵抗首次就诊，直径约20mm，位于胸锁乳突肌后方。
体格检查及辅助检查（包括胸部X光、血常规、甲状腺激素、病毒血清学等）未见异常。C反应蛋白（CRP）升高至63.2 mg/L，后降至7.9 mg/L。
超声：左侧胸锁乳突肌下缘附近有结构不均的增大椭圆形低回声淋巴结，最大淋巴结直径18mm。
治疗过程：患者使用阿莫西林克拉维酸钾治疗。2021年7月，患者报告颈部淋巴结肿大有所减轻（最大直径15mm），但出现新症状：胃灼热和轻微咳嗽（无痰），整体状况稳定。
血常规正常，CRP为18.2 mg/L。超声复查：淋巴结肿大总大小为36×15×27mm。
2021年9月，接受淋巴结切除术，病理结果：鳃源性囊肿，上皮扁平无异型。
PET CT：左下肺叶放射性药物积聚，大小为12×11×13mm，延伸至胸膜，双肺多发小结节（最大4mm），左锁骨上淋巴结融合成团，纵隔所有淋巴结和双肺门淋巴结，右叶肝脏和脾脏上极也有积聚。
MRI：右顶叶和左小脑半球可疑病灶。诊断为左侧支气管肺粘液腺癌并扩散。
2021年10月，患者开始使用阿来替尼治疗，随后发现病灶显著退缩，未发现新的病灶。
该患者为非吸烟者，但与吸烟的父亲共同生活，父亲每天吸15支烟。个人史包括早产（30周分娩，随后出现新生儿黄疸），2019年右下颌下无回声囊肿穿刺，未发现异常细胞，右叶甲状腺稳定小结节。家族史无肿瘤疾病，未检测到其他肺癌风险因素（环境、职业）的显著暴露。
病例2：
基本信息：34岁女性，2015年4月出现持续一周的咳嗽、晚间喘息、腹泻和发热。
体格检查和基本实验室检查未发现异常，仅C反应蛋白（CRP）高于正常范围（12.2 mg/L）。
治疗过程：初始治疗（吸入沙丁胺醇、口服左西替利嗪和硝呋酚酰肼）后，腹泻在一周内缓解，但咳嗽持续，尽管随后加强吸入治疗（使用布地奈德）也未缓解。
肺部听诊：双侧孤立性杂音。胸部X光片（初次及3周后复查）显示右中肺野有12mm的软圆形阴影。
CT：右中叶有界限清晰的肿块和左下肺叶三角形的肺实质炎症后改变。
2015年8月PET CT：右中叶有10mm的球形沉积物放射性药物积聚。
2015年9月进行了胸腔镜下肺叶切除术。病理诊断：分化不良的肺肉瘤样癌，纵隔淋巴结未见转移。
该患者同样从未吸烟，但直到10岁，她一直与每天吸20支烟的父亲同住，包括在家庭室内吸烟。2005-2015年在工作场所又有另一段不容忽视的二手烟暴露。患者个人史仅包括良性乳腺纤维腺瘤切除，家族史无肿瘤疾病。
上述2例病例均是在童年时期生活于父母吸烟的家庭中的年轻女性，患者除了大量暴露于二手烟外，没有肺癌的其他危险因素。
实际上，暴露于二手烟是一种普遍的公共卫生负担。全球超过三分之一的人口是被动吸烟者，经常暴露于烟草烟雾的危险影响下。研究显示，二手烟暴露会增加非吸烟者患肺癌的风险，约为20-25%。在对37项此类研究的荟萃分析中，女性暴露于二手烟与未暴露者的肺癌相对风险为1.24（95% CI 1.13–1.36）[2]。
二手烟是由吸烟者呼出的主流烟和香烟燃烧端释放的侧流烟组成，其中侧流烟占80-85%。而侧流烟危害极大，其因燃烧温度较低，导致烟草不完全燃烧，含有超过7000种化学物质，其中数百种有毒，至少70种已证实可致癌。
侧流烟中大部分化学物质的浓度远高于主流烟，如多环芳烃总量是主流烟的十倍，苯、4-氨基双苯和尼古丁的排放量分别是主流烟的10倍、30倍和2倍。
动物实验表明，侧流烟的毒性是主流烟的3-4倍，其对皮肤的致癌作用比主流烟更强。
图2. 二手烟的成分：主流烟、侧流烟；图源：文献[3]
LCINS的其他危险因素
除了二手烟暴露，LCINS还有其他危险因素。这些因素可能单独或共同作用，增加从未吸烟者患肺癌的风险[2]。
遗传因素
家族中有肺癌病史可能增加LCINS的风险，尤其是当家族成员不共享吸烟历史时；此外，不吸烟者的一级亲属早发（年龄＜50岁）任何癌症均与其肺癌风险增加有关。
环境因素
氡气暴露：氡是肺癌的第二大环境致癌因素，尤其在吸烟者中更为显著，但非吸烟者中也存在风险。氡与肺癌的关联最初在铀矿工中被发现。除了职业环境外，氡也存在于土壤、岩石和地下水中，可以在居住环境中累积，从而可能使不吸烟者的肺癌发病率增加。
空气污染：包括室外空气污染（如PM2.5）和室内空气污染（如烹饪油烟、燃煤取暖产生的烟雾）。国际癌症研究机构（IARC）估计，2016年约6%的室外空气污染相关过早死亡归因于肺癌。此外，有研究发现，油炸或者热油炒菜时，PM2.5 能迅速飙升几十倍。由于很大部分女性在厨房的时间普遍比男性要长，因此遭受有害气体的危害更大，患肺癌的危险性也会相应增加。
职业暴露：某些职业暴露，如石棉、柴油废气、焊接烟雾等，也可能增加LCINS的风险。
其他因素
胸部先前放疗：胸部放疗会增加继发性肺癌的风险，尤其是与吸烟相结合时。
既往和/或慢性肺部疾病：如慢性阻塞性肺疾病、肺炎、结核病或间质性肺疾病的历史与增加的肺癌风险有关。
LCINS的诊断和治疗
对于具有遗传性肺癌风险的个体，低剂量CT（LDCT）筛查可能有助于疾病预防。那LCINS又该如何诊断和治疗呢[2]？
图3. 来源：摄图网
诊断
分子检测：LCINS发生驱动基因突变的可能性很高，其检测可参考美国国立癌症综合网络（NCCN）指南，推荐检测以下致癌基因的突变或融合：EGFR、KRAS、ALK、ROS1、RET、ERBB2（HER2）、NTRK1-3、BRAF（V600E）和MET外显子14。
下一代测序（NGS）：NGS是首选的分析方法，可以同时检测多个基因和基因组区域，以识别所有相关的临床可操作生物标志物。
血液检测：液体活检（通过血液样本）可以用来检测循环肿瘤DNA（ctDNA），但可能无法检测到所有驱动突变，因此不能仅基于液体活检结果将样本判定为阴性。
治疗
LCINS的治疗方法与吸烟者肺癌的治疗方法差异较大，大多数患者在诊断时存在晚期疾病。
靶向治疗：LCINS的治疗通常基于分子检测结果，使用针对特定基因突变的靶向药物。例如，EGFR突变的患者可以使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
免疫治疗：尽管LCINS通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达水平，但免疫检查点抑制剂（ICIs）在某些情况下可能有效，特别是对于具有高TMB的患者。
化疗：对于没有可靶向突变的患者，或者在靶向治疗失败后，可能会考虑使用化疗。
局部治疗：对于有脑转移的患者，可能需要考虑使用靶向药物治疗、放疗或手术切除脑部病变。
临床试验：对于晚期疾病患者，可以考虑参与临床试验，以评估新的治疗方法或药物。
参考文献：
[1]Rahman ML, Breeze CE, Shu XO, Wong JYY, Blechter B, Cardenas A, Wang X, Ji BT, Hu W, Cai Q, Hosgood HD, Yang G, Shi J, Long J, Gao YT, Bell DA, Zheng W, Rothman N, Lan Q. Epigenome-wide association study of lung cancer among never smokers in two prospective cohorts in Shanghai, China. Thorax. 2024 Jul 16;79(8):735-744.
[2]LoPiccolo J, Gusev A, Christiani DC, Jänne PA. Lung cancer in patients who have never smoked - an emerging disease. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):121-146.
[3]Štěpánek L, Ševčíková J, Horáková D, Patel MS, Durďáková R. Public Health Burden of Secondhand Smoking: Case Reports of Lung Cancer and a Literature Review. Int J Environ Res Public Health. 2022 Oct 13;19(20):13152.
