T-DXd是由曲妥珠单抗通过可切割的四肽连接体与依沙替康衍生物（DXd）偶联而成，不仅可将细胞毒性药物选择性递送到表达HER2蛋白的肿瘤细胞从而发挥杀伤作用，也可通过曲妥珠单抗激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性，或抑制HER2介导的信号转导。
T-DXd所含的可裂解连接子结构可促进DXd在裂解后穿透靶细胞或邻近细胞的细胞膜，具有杀伤除HER2阳性细胞外的其他异质性肿瘤细胞的“旁观者效应”。
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DESTINY-Breast04（DB-04）是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者取得阳性结果的Ⅲ期临床试验，入组人群为HER2低表达［IHC 2+/ISH-或IHC 1+/ ISH（-或未测得）］、既往接受过1~2线化疗的不可切除和（或）转移性乳腺癌患者。
德曲妥珠单抗“适应证”进一步增加
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在没有人类表皮生长因子受体2（HER2）扩增、过表达或两者同时存在的乳腺癌中，许多病例表达低水平的HER2，这些低表达的HER2可能具有可靶向性。
然而，目前可用的HER2靶向治疗对这些“HER2低表达”乳腺癌患者并未显示出有效性。
研究者开展了一项三期临床试验，涉及已接受过一到两种化疗方案的HER2低表达转移性乳腺癌患者。
（HER2低表达定义为免疫组织化学（IHC）分析中IHC评分为1+，或IHC评分为2+且原位杂交检测结果为阴性。）患者按2:1的比例随机分配，接受曲妥珠单抗德鲁克坦或医生选择的化疗。
主要终点是激素受体阳性队列中的无进展生存期。关键次要终点包括所有患者的无进展生存期，以及激素受体阳性队列和所有患者的总生存期。
在接受随机分配的557名患者中，494名（88.7%）为激素受体阳性疾病，63名（11.3%）为激素受体阴性疾病。
在激素受体阳性队列中，曲妥珠单抗德鲁克坦组的中位无进展生存期为10.1个月，医生选择化疗组为5.4个月（疾病进展或死亡的风险比为0.51；P<0.001），总体生存期分别为23.9个月和17.5个月（死亡风险比为0.64；P=0.003）。
在所有患者中，曲妥珠单抗德鲁克坦组的中位无进展生存期为9.9个月，医生选择化疗组为5.1个月（疾病进展或死亡的风险比为0.50；P<0.001），总体生存期分别为23.4个月和16.8个月（死亡风险比为0.64；P=0.001）。
接受曲妥珠单抗德鲁克坦治疗的患者中，52.6%发生了3级或更高的不良事件，而接受医生选择化疗的患者中为67.4%。经裁定的药物相关间质性肺病或肺炎发生在接受曲妥珠单抗德鲁克坦的12.1%的患者中；其中0.8%的患者发生了5级事件。
DB-04研究更新HR+队列
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DB-04研究更新总人群研究者评估的PFS结果
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DB-04研究更新总人群OS结果
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在这项涉及HER2低表达转移性乳腺癌患者的临床试验中，曲妥珠单抗德鲁克坦相比医生选择的化疗方案显著延长了无进展生存期和总体生存期。
总之，DESTINY-Breast04研究结果证明，无论HR状态如何，T-DXd均可改善HER2低表达乳腺癌患者的生存情况，进一步改变了晚期乳腺癌的治疗格局，突出了HER2低表达患者群体获益的临床相关性，并支持重新定义HER2阴性乳腺癌中亚型的必要。
而HER2低表达人群与既往定义的HR阳性或TNBC患者可能存在部分重叠，这意味着未来有关乳腺癌靶向药物的开发应该更加精准地设计适用人群。
参考文献：
[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(1): 9-20.
[2]王雪儿, 王永胜.“精准医疗”时代从乳腺癌分子分型探讨抗体-药物偶联物的临床价值及最新研究进展[J].中国癌症杂志, 2023, 33(12): 1073-1082.
