在乳腺癌的各分子分型中，HER2阳性乳腺癌发生脑转移（BM）的风险最高，约为HR+/HER2-型的2~5倍，而在HER2阳性转移性乳腺癌中，超过50%的患者会发生BM[1-2]，其治疗面临着严峻挑战。
近年来，随着HER2靶向治疗的进展，特别是新一代ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）的出现，为HER2阳性乳腺癌BM患者带来了新的治疗希望。本文将深入探讨BM治疗的临床挑战，以及T-DXd在HER2阳性乳腺癌BM治疗中的最新研究进展，揭示其在改善患者预后中的潜在作用。
BM治疗面临哪些临床挑战？
HER2阳性乳腺癌BM的治疗包括局部放疗（立体定向放射外科[SRS]、立体定向放疗[SRT]或全脑放疗[WBRT]）和系统治疗。随着新的HER2靶向药物的引入，HER2阳性乳腺癌BM患者的生存结果有所改善，但预后仍然很差。
这可能是由于许多药物难以穿透血脑屏障（BBB），导致无法向中枢神经系统（CNS）输送。BBB是一种高度选择性的扩散屏障，可限制毒素和药物进入大脑。尽管BM可能会通过损害BBB增加其通透性，但大多数药物仍无法达到CNS的治疗水平，导致治疗效果不佳[3]。
另一方面，BM患者往往伴有多种症状，如头痛、恶心、呕吐、认知障碍等，这些症状不仅影响患者的生活质量，还可能掩盖病情进展，给治疗带来困扰。
图1. 来源：摄图网
HER2阳性乳腺癌BM可分为稳定性BM和活动性BM。稳定性BM指先前接受过针对BM治疗且疾病稳定的患者。活动性BM指新诊断或局部治疗后发生颅内进展并且在进展后尚未接受治疗的BM患者[4] 。大部分临床研究仅纳入稳定性BM患者，而活动性BM通常被排除在大多数临床试验之外。此外，许多临床试验不包括BM相关结果作为其主要或共同主要终点，这限制了对此类患者群体治疗效果的评估和理解。
对于稳定性BM（BM灶数量有限且无症状）患者，除优先考虑局部治疗外，可给予靶向HER2的系统治疗，如抗HER2的TKI类药物以及ADC。针对活动性BM患者，局部治疗仍是首选治疗方案，不过系统性治疗也是活动性BM人群中不可或缺的一种治疗模式。
值得一提的是，HER2CLIMB研究纳入了活动性BM患者，其阳性研究结果支持图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨成为HER2阳性晚期乳腺癌（ABC）BM患者的广泛使用治疗方案[5]。
而德曲妥珠单抗（T-DXd）在DESTINY-Breast01试验中显示出对先前接受过T-DM1治疗的HER2阳性ABC患者的持久抗肿瘤活性[6]；DESTINY-Breast03再次证实了T-DXd在HER2阳性ABC患者中的颅内缓解和长期临床活性[7]。然而，这两项研究都排除了活动性BM患者。
针对上述未满足的治疗现状，诸多T-DXd治疗活动性BM相关的临床研究正在如火如荼地开展。
瞻前沿研究，T-DXd助力BM患者生存获益最大化
REBBRAH研究
DEBBRAH研究是一项正在进行的单臂、开放标签、5队列、II 期研究，旨在评估T-DXd在有BM和/或软脑膜癌病史的HER2阳性和HER2低表达ABC患者中的疗效和安全性。
2023年1月在线发表于Neuro Oncology期刊上的DEBBRAH研究公布了3个队列的主要结果[3]。研究共纳入21名HER2阳性ABC患者，队列1包括经局部治疗后稳定的BM患者，队列2包括未经治疗的无症状BM患者，队列3包括经局部治疗后进展的BM患者。患者接受5.4 mg/kg T-DXd静脉注射，每21天一次。主要终点为队列1的16周PFS，以及队列2和3的颅内客观缓解率（ORR-IC）。
截至2021年10月20日，共有21名患者接受了T-DXd治疗。在队列1中，16周PFS率达到87.5%，远高于预期的5%，且具有统计学意义（P <0.001）。在队列2中，ORR-IC为50.0%，队列3为44.4%（图2），均显示出T-DXd在治疗中的潜力。
此外，活动性BM（队列2和3）患者的ORR-IC为46.2%；在基线时有可测量颅内或颅外病变的患者中，ORR为66.7%（图2）。
图2. 队列1-3中具有可测量（A）RANO-BM颅内病变、（B）颅外病变和（C）总体病变的患者的最佳缓解瀑布图；图源：文献[3]
研究发现，截至2023年4月4日，中位随访时间为12.0个月，中位OS为13.3个月（图3），达到主要终点，中位PFS为8.9个月（图4）。在7名患者中，有2名（28.6%）在18.6个月和11.9个月后仍在接受治疗。值得注意的是，71.4%的患者实现了长时间的疾病稳定（至少24周）。
图3. DEBBRAH研究队列5的mOS结果；图源：文献[8]
图4. DEBBRAH研究队列5的PFS结果；图源：文献[8]
在安全性方面，所有患者至少经历了一种治疗相关的不良事件，但没有4级或5级的不良事件。DEBBRAH试验的结果令人鼓舞，尤其是在LMD这种预后极差的疾病中，为BM ABC患者带来新的治疗选择。
TUXEDO-1研究
TUXEDO-1是一项单中心、单臂、非随机性II期试验[9]，纳入了HER2阳性的活动性BM乳腺癌成人患者，且没有立即进行局部治疗。研究的主要终点是颅内缓解率，次要终点包括PFS、OS、安全性、生活质量（QoL）和神经认知功能。
结果显示，在中位随访时间为26.5个月时，中位PFS为21个月，中位OS未达到（图5）。长期随访未发现新的安全信号，最常见的3级不良事件是疲劳（20%）。在生活质量评估中，治疗期间患者的整体健康状况得到了维持。在生物标志物亚组分析中，发现血清S100水平在疾病进展时显著增加，这可能有助于监测治疗反应。
图5. TUXEDO-1研究PFS和OS结果；图源：文献[9]
总之，T-DXd作为一种大分子药物，在BM区域和BBB的通透性增加的地方显示出显著活性。此外，T-DXd的旁观者效应可能对BM特别重要，可针对与肿瘤细胞密切相关的脑组织。尽管该研究样本量小，但其长期结果支持T-DXd作为HER2阳性乳腺癌活动性BM患者的有效治疗选择。
DESTINY-Breast 01、02、03
探索性汇总分析
本研究为回顾性探索性分析[10]，汇集了DB-01、02和03三项关键临床试验中接受T-DXd治疗的患者数据，并与接受对照治疗（DB-02为医生选择的治疗方案，DB-03为T-DM1）的患者数据进行了比较。研究人员根据FDA标准，将基线存在BM灶的患者分为已接受局部治疗/稳定组和未接受治疗/活跃组，并评估了T-DXd在这些亚组中的颅内疗效和安全性。
共有148名接受T-DXd治疗的患者，包括稳定性BM患者（n=104）和活动性BM患者（n=44），83名患者接受对照治疗。结果发现，稳定性BM患者的颅内ORR为 45.2%，活动性BM患者的颅内ORR为45.5%；中位颅内DoR分别为12.3个月和17.5个月；中位CNS PFS分别为12.3个月与18.5个月（表1）。
表1.根据BICR评估的颅内疗效总结；图源：文献[10]
安全性方面，T-DXd相关的3级及以上治疗紧急不良事件在有或无BM的患者中分别为43.2%和46.4%，不良反应可控。
该汇总分析显示，T-DXd在所有BM患者中显示出显著的颅内疗效，以及更长的中位CNS-PFS，且活动性BM患者的临床获益在数值上较稳定性BM患者更大，进一步证实T-DXd对于活动性BM患者的优异疗效。
DESTINY-Breast 12研究
DB-12研究是一项 3b/4 期、开放标签、单臂、多中心、国际性的临床试验，旨在评估T-DXd 在伴有或不伴BM的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性[11]。研究纳入了504名患者，其中263名患者基线时存在BM（包括157名稳定性BM和106 名活动性BM），241名患者基线时无BM。
所有患者均接受过一种或多种既往抗 HER2 治疗方案，并接受 T-DXd 5.4 mg/kg 治疗。主要终点包括BM患者组的PFS、非BM患者组的ORR；次要终点包括CNS-PFS、ORR等。
结果显示，BM患者组中，12个月PFS率为 61.6%，12个月OS率为90.3%，12个月CNS-PFS为58.9%（图6）；非BM患者组中，ORR为62.7%（表2）。两组患者中，3级或更高级别的不良事件发生率分别为51%和49%。研究者报告的间质性肺病/肺炎在BM患者组中发生率为16%，在非BM患者组中发生率为13%。
图6. BM组疗效结果；图源：文献[11]
表2. 有和无基线BM的患者中的总体抗肿瘤活性；图源：文献[11]
该研究表明，T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有显著且持久的全身和颅内活性，包括在伴有稳定性或活动性BM的患者中。
小结
HER2阳性乳腺癌BM患者面临的治疗挑战巨大，但随着T-DXd的涌现，治疗前景日益改善。T-DXd在BM患者中展现出显著疗效和安全性，无论是稳定性BM还是活动性BM，都显示出令人鼓舞的治疗效果。未来，随着更多研究的开展，T-DXd有望成为治疗HER2阳性乳腺癌BM的标准方案，为患者带来更长久的生存获益。
参考文献：
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[11]Harbeck N, Ciruelos E, et al. DESTINY-Breast12 study group. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med. 2024 Sep 13.
