非小细胞肺癌 （NSCLC） 是导致全球癌症死亡的主要原因。对于局部晚期NSCLC患者，根治性放化疗是标准的局部治疗方案。然而，传统放疗方案存在治疗周期长、局部控制率不理想等问题。近年来，加速超分割放疗 （HART） 因其潜在优势引起了广泛关注。HART通过增加单次剂量、缩短总疗程，有望提高疗效，减轻患者负担。
然而，HART联合同步化疗应用的安全性和有效性尚不明确。早期研究显示，过于激进的超分割方案可能导致不可接受的毒性反应。鉴于局部晚期NSCLC患者的异质性。“一刀切”式的超分割策略可能并不适用于所有患者。因此，如何筛选适合HART的患者，以及HART能否真正改善肿瘤控制成为亟待解答的问题。
基于此，美国斯坦福大学和加利福尼亚大学洛杉矶分校研究团队通过回顾性分析单中心的治疗数据，对比HART和标准分割放疗 （SFRT） 的肿瘤局部控制率和毒性分析，以期确立HART联合同步化疗治疗NSCLC的患者选择标准及剂量学标准。近期该研究发表于Clinical Lung Cancer[1]。【肿瘤资讯】整理主要内容，以飨读者。
研究方法与患者特征
本研究回顾性分析了2008-2021年期间在单中心接受根治性放疗的153例NSCLC患者，其中53例患者接受了加速超分割放疗（HART组），100例患者接受了标准分割放疗 （SFRT组）。HART定义为单次剂量>2.2 Gy，中位单次剂量为2.75 Gy （范围2.4-3 Gy）。SFRT组剂量为60-66 Gy，单次2-2.2 Gy。
患者特征分析显示，HART组患者年龄较轻 （65.1岁 vs 69.6岁，P=0.01），从未吸烟比例更高 （28.3% vs 13%，P<0.02），影像学显示原发肿瘤更小 （中位数3.2 cm vs 4.3 cm， P<0.01），放射治疗时间更短（中位数31.7天 vs 43.6天，P<0.01）且淋巴结受累程度较轻。值得注意的是，HART组包含了11例（20.8%）IV期寡转移患者，而SFRT组全部为III期患者。两组在性别、种族、ECOG评分等方面无显著差异。
在治疗特征方面，HART组中位放疗总剂量为65Gy （范围55.5-69Gy），每次分割剂量的中位数为2.75 Gy （范围2.4-3Gy） ，中位生物等效剂量（BED10） 为81.9 Gy （范围63.1-89.7Gy）。最常见的同步系统治疗方案为卡铂联合紫杉醇 （50.9%），其次为顺铂或卡铂联合培美曲塞 （18.9%），以及顺铂联合依托泊苷（7.5%）。SFRT组中位总剂量为66 Gy （范围60-66Gy），每次分割剂量的中位数为2.2Gy （范围2-2.2Gy）。最常见的同步系统治疗方案为卡铂联合紫杉醇（72%），其次为卡铂联合培美曲塞（13%），以及顺铂联合依托泊苷（8%）。在HART和SFRT组中，分别有13例 （24.5%） 和 24例 （24%） 的患者接受了辅助免疫治疗。
剂量学特征与毒性反应
研究结果显示，两组BED10无显著差异 （80.3 Gy vs 79.5 Gy，P=0.26）。HART组患者对肺、心脏和食管的绝对辐射剂量显著较低（表1，图1和图2）。两组之间唯一未达到显著性差异的剂量学参数为心脏Dmax和心脏V50。这反映了临床医生在选择HART患者时倾向于选择肿瘤体积小、位置远离重要器官的病例。HART组患者的计划靶区体积 （PTV） 显著小于SFRT组 （131.6 cc vs 238.8 cc， P<0.01）。
表1 平均剂量测量参数
图1 密度图显示HART 组患者肺部、心脏和食道的绝对剂量明显较低
图2 采用 HART（A、B）和 SFRT（C、D）治疗的患者的代表性放射平面图
在毒性方面，HART组急性毒性反应以食管炎（43.4%）、疲劳（18.9%）和恶心（15.1%）最为常见。2级及以上食管炎发生率显著低于SFRT组 （20.8% vs 45%， P<0.01）。2级及以上肺炎发生率在HART组也有降低趋势 （9.4% vs 19%，P=0.16）。值得注意的是，HART组未出现3级及以上毒性反应，而SFRT组有5例3级肺炎和1例5级肺炎。多因素分析显示，食管V60 Gy与食管炎显著相关，而HART本身并不增加食管炎风险（表2）。
此外，研究还评估了提出的剂量学标准与毒性的关系。在HART组中，符合肺部剂量限制标准的患者肺炎发生率为12.7%，未符合标准的患者为16.7% （P=0.79）。符合食管最大剂量限制标准的患者食管炎发生率为34.4%，未符合标准的患者为57.1% （P=0.18）。这些结果支持了提出的剂量限制标准的合理性，但由于样本量限制，差异未达统计学显著性。
表2 毒性分析
局部控制和生存结果
随访中位时间为24.9个月（范围3-123个月）。HART组2年局部复发累积发生率为13.5% （95%CI: 2.1-24.9%），低于SFRT组的31.7% （95%CI: 16.7-46.8%），但差异未达统计学显著性（P=0.14）。
在照射野内复发方面，HART组显示出更好的控制效果。HART组2年照射野内复发累积发生率为7.6% （95%CI:0-16.0%），显著低于SFRT组的23.1% （95%CI:14.5-31.6%），P=0.058（图3）。多因素分析显示，在控制PTV体积后，HART仍显示出改善局部控制的趋势 （HR=0.43，95%CI: 0.16-1.18）。研究还发现，PTV体积与照射野内复发风险呈正相关 （HR=1.24，95%CI: 0.98-1.56，P=0.072）。
图3 接受HART和SFRT治疗的患者，局部复发的累积发生率（A）以及照射耶内复发的累积发生率（B）
值得注意的是，BED10与照射野内复发无显著相关性，这提示HART可能通过其他机制（如缩短总疗程）改善局部控制。研究者进一步探索了单次剂量与局部控制的关系，发现单次剂量增加可能与更好的局部控制相关（HR=0.25，95%CI: 0.059-1.11，P=0.07）。总生存期和远处转移率两组间无显著差异，但由于基线特征差异 （如HART组包含IV期患者），这一比较可能存在偏倚。
总结
首次系统评估了HART联合同步化疗在NSCLC中的应用，为这一治疗模式的安全性和有效性提供了重要临床证据。研究结果支持在对危险器官低剂量暴露的特定患者中采用根治性HART联合同步化疗的治疗方案，有望在缩短疗程的同时改善局部控制且毒性较低。然而，由于研究的回顾性质和样本量限制，这些发现仍需前瞻性研究进一步验证。基于本研究结果，作者团队正在开展一项前瞻性临床试验，以进一步评估个体化HART方案在NSCLC中的应用价值。这项研究有望为NSCLC放疗策略的优化提供更强有力的证据，最终改善患者预后。
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-145109
1. Hui， C.， et al.， Patient Selection and Outcomes for Hypofractionated Accelerated Radiation and Concurrent Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer， 2024. 25（2）: p. e92-e100.e4.
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