自2004年正式确立EGFR突变可作为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗靶点，肺癌治疗领域迈入了新的纪元。在既往的20年间，EGFR-TKI不断推陈出新，晚期患者的生存预后得到极大改善，同时深刻重塑了NSCLC的治疗格局。然而，EGFR突变NSCLC具有高度异质性。进一步研究发现，MET基因扩增和/或蛋白过表达是NSCLC接受EGFR-TKI治疗后的主要耐药机制之一，也是潜在重要的治疗靶点。多项临床研究结果显示，MET基因扩增和/或蛋白过表达的TKI耐药患者能从MET抑制剂治疗中获益。
相聚海滨之城，共话秋收之实。“2024中国抗癌协会（CACA）整合肺癌大会”已于日前在广东珠海圆满落幕。会议期间，【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授，深入剖析MET异常/EGFR突变NSCLC临床研究进展，展望EGFR突变晚期NSCLC发展方向。
CACA肺部肿瘤整合康复专委会副主任委员
CACA恶性间皮瘤专委会副主任委员
CACA肿瘤临床研究管理学专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会常委
CACA肺癌专业委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CACA肿瘤靶向治疗专业委员会委员
CACA肿瘤精准治疗专业委员会委员
天津市抗癌协会秘书长
天津市抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
《中华肿瘤》《中国肿瘤临床》编委
春华秋实，FLOWERS（CTONG2008）研究开启精准双靶治疗新序幕
Q1：在晚期驱动基因阳性NSCLC领域，针对MET异常（主要是扩增/过表达）的一线治疗策略正趋于精准化和多样化。请您谈谈，MET异常非小细胞肺癌患者的一线治疗经历了哪些变革，今年WCLC上公布的FLOWERS研究为我们带来哪些启示？
黄鼎智教授：随着当前肺癌治疗进入精准医疗时代，我们不再局限于细胞学分型，而是更加注重分子水平的精准分型。NSCLC 中 MET 异常包括 MET 基因第 14 号外显子跳跃突变（MET 14 跳突）、MET 基因扩增、MET 基因点突变（主要是激酶区突变）、MET 基因融合及 MET 蛋白过表达等[1]。既往研究数据表明，EGFR突变患者合并原发MET扩增［荧光原位杂交（FISH），MET基因拷贝数（GCN）≥10］的发生率约为2%-5%，合并原发MET过表达（≥50% 肿瘤细胞强着色）的发生率约为11%-16.4%[2-4]。对于EGFR突变合并MET扩增或蛋白过表达的患者，单药TKI的治疗效果往往不尽如人意。这种现象不仅局限于MET通路，在EGFR突变合并其他驱动基因异常时也普遍存在。现有证据表明，这类共突变可能通过提供额外的肿瘤细胞生存信号，促进细胞增殖和转移，最终导致治疗耐药的产生。
既往由于该类患者的发生率较低，大规模、高质量的临床研究数据相对缺乏，患者生存预后较差。今年WCLC大会上公布的FLOWERS（CTONG 2008）研究率先就EGFR和MET双靶一线治疗展开了探索，并为我们带来了重要启示。这项多中心、开放标签、II期随机对照研究设计严谨。在分子检测方面，FLOWERS研究主要有两个检测标准：免疫组织化学（IHC）定义的MET过表达及FISH、NGS定义的MET扩增。MET 过表达的定义为：≥ 75% 的肿瘤细胞强着色，IHC 3+；MET 扩增的入组标准为：组织 NGS 检测为 MET GCN≥5 和/或组织FISH检测MET GCN ≥5或MET/CEP7≥2，这种多重检测策略和标准提高了患者筛选的准确性。
图1 FLOWERS研究设计
研究结果令人振奋，奥希替尼单药一线治疗EGFR突变合并原发MET扩增/过表达NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为60.9%，奥希替尼联合赛沃替尼的ORR达到90.5%，ORR提高了近30%。
图1 FLOWERS研究ORR结果
双靶联合治疗、奥希替尼单药治疗的中位无进展生存期（PFS）分别为19.6个月、9.3个月，PFS提高了约10个月（PFS数据尚未成熟）。安全性方面，尽管联合治疗≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率超过50%，但总体可控可管理[5]。总体来看，FLOWERS研究证实了一线精准双靶联合治疗策略的优效性。同时该研究为临床实践提供了重要的诊疗思路：尽管NGS拷贝数能提供一定的信息，但无法全面反映整体情况，因此在临床工作中，NGS检测提示MET拷贝数接近但未达到5的患者，建议补充FISH或免疫组化检测结果，会带来更有价值的临床指导。
另外，虽然FLOWERS研究仅纳入44例患者，但作为首个针对这一特定人群的前瞻性研究，其优秀数据无疑为原发MET异常合并EGFR突变NSCLC的潜在新选择提供了有力依据。基于临床经验，联合治疗策略的安全性数据可能会优于目前FLOWERS研究的初步结果。相信在FLOWERS研究积极结果的推动下，双靶联合治疗模式将成为原发MET异常合并EGFR突变NSCLC的优选精准治疗方案。
量体裁衣，全面认识患者临床进展特征，细致甄选新型联合治疗方案
Q2：作为3代EGFR-TKI治疗后的主要耐药机制，MET扩增或蛋白过表达有望成为突破耐药难题的关键。对于这部分患者，您认为应如何进行治疗方案的选择和制定，以及您对其未来探索和临床实践有何期待？
黄鼎智教授：一代到三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC带来了显著获益，三代TKI用于一线治疗的中位PFS可达到约20个月，但耐药问题仍是临床面临的重要挑战。对于三代EGFR-TKI耐药后的治疗选择，首先需要根据患者临床进展特征来制定个体化治疗方案。在临床实践中，对于寡进展患者，可在维持原有靶向治疗的基础上，联合放疗、手术或消融等局部治疗手段。而针对系统性进展患者，则需要考虑更换治疗方案，包括传统化疗、化疗联合抗血管生成药物或免疫治疗，以及ADC、EGFR/MET双抗等新型治疗策略。
特别值得关注的是，三代EGFR-TKI治疗进展后MET扩增的发生率可达10%-15%，有研究显示此类患者MET过表达发生率高达29%，获得性耐药机制MET变异是不容忽视的治疗靶点。因此，在抑制EGFR通路基础上再阻断MET通路成为极具潜力的治疗方向。SAVANNAH研究即探索了赛沃替尼联合奥希替尼治疗一线奥希替尼治疗进展后MET扩增和/或过表达晚期NSCLC的疗效。研究结果为双靶联合提供了重要临床证据。相较FLOWERS研究，SAVANNAH研究采用FISH和免疫组化检测MET变异，结果显示，在MET高表达（>90%肿瘤细胞强着色，IHC 3+）或高度扩增（GCN >10）的患者中，双靶联合的ORR达49%，PFS达7.1个月[6]。更重要的是，结合此前的INSIGHT 2研究数据，这一联合策略的3级以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为20%-30%，数值上低于既往化疗联合方案TRAEs的发生率（＞50%），这对一线奥希替尼耐药后的患者具有重要的临床意义。另需要指出的是，尽管现有的研究成果令人鼓舞，但我们也必须认识到，在MET异常NSCLC治疗领域仍有许多挑战和临床问题亟待解决。未来的关键在于，寻找到能真正改善总生存期的联合方案，并确定各种新型治疗方案相较于传统化疗联合策略的优势地位。
[1] Bai, Q., et al., Chinese expert consensus on clinical practice of MET detection in non-small cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol, 2024. 16: p. 17588359231216096.
[2]Yu, H.A., et al., Concurrent Alterations in EGFR-Mutant Lung Cancers Associated with Resistance to EGFR Kinase Inhibitors and Characterization of MTOR as a Mediator of Resistance. Clin Cancer Res, 2018. 24(13): p. 3108-3118.
[3] Mi, J., et al., Molecular characterization and clinical outcomes in EGFR-mutant de novo MET-overexpressed advanced non-small-cell lung cancer. ESMO Open, 2022. 7(1): p. 100347.
[4] Ku, B.M., et al., Evaluation of MET alteration in EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients treated with EGFR tyrosine kinase inhibitor from paired biopsy: A retrospective cohort study. Precis Future Med, 2022. 6(4): p. 233-242.
[5] Yang, J., et al., PL04.10 Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant, EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. Journal of Thoracic Oncology, 2024. 19(10): p. S6.
[6] Ahn, M.j., et al., EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9): p. S469-S470.
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