近年来，共突变与EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）预后的相关性得到较多关注，MET异常合并EGFR突变是晚期NSCLC中会出现的一类共突变，针对两种靶点的精准疗法有望提高疗效，改善预后。以往多项研究结果显示，伴有MET基因扩增和/或蛋白过表达的EGFR-TKI耐药患者能从EGFR-TKI联合MET-TKI治疗中获益，是潜在的重要治疗靶点。如今，研究者也在探索一线MET-TKI + EGFR-TKI治疗EGFR突变/MET变异晚期NSCLC的疗效。
在2024 CACA整合肺癌大会期间，【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属胸科医院李子明教授，解读MET异常合并EGFR突变晚期NSCLC相关进展。
上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者(2014.8-2015.9)
获得：上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人
上海市浦江人才、上海市人才发展基金
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌微创肿瘤消融术
格物致知，解锁耐药机制加速EGFR-TKI获得性耐药逆转翻盘
Q1：在晚期驱动基因阳性NSCLC领域，紧随EGFR突变之后，针对MET异常/EGFR突变的一线治疗正在逐渐改变，请谈谈这类患者的治疗？以及今年WCLC上公布的FLOWERS研究为我们带来哪些启示？
李子明教授：在所有恶性肿瘤中，NSCLC无疑是精准治疗领域最具代表性的癌种之一。随着分子生物学技术的不断革新，我们对NSCLC驱动基因谱系的认知逐步深入。EGFR突变是东亚人群中最具代表性的驱动因素，发生率高达40%以上，构成了靶向治疗的重要分子基础[1]。在当前治疗策略中，第三代EGFR-TKI奥希替尼凭借其卓越的靶向特异性和显著的临床获益，已然确立了其作为EGFR突变NSCLC一线治疗的标准地位。然而，随着临床实践的不断深化，研究者逐渐认识到患者对EGFR-TKI的治疗应答存在异质性。深入的分子机制研究揭示，这种临床表现的差异性与肿瘤分子特征的复杂性密切相关。值得关注的是，EGFR突变合并MET信号通路异常激活（可能包括基因扩增或蛋白高表达）患者的预后不佳。
基于这一临床难点，研究者开始探索针对多靶点的联合治疗策略。2024年世界肺癌大会（WCLC）上报告的FLOWERS研究正是基于这一理念设计的关键性临床试验。该研究针对EGFR突变合并MET扩增/高表达的NSCLC患者，采用随机对照设计，比较了奥希替尼单药治疗（单药组）与奥希替尼联合赛沃替尼（联合组）的疗效差异。研究结果令人振奋，双靶点联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达到19.6个月，较单药组（PFS为9.3个月）显著延长10个月，有力证实了联合治疗策略在该特定人群中的优效性[2]。值得关注的是，尽管联合治疗组出现了较高频率的不良反应，但通过系统的安全性监测体系和精细化的剂量调整策略，这些不良反应均获得了有效控制，确保了治疗的可持续性。展望未来，针对EGFR突变合并MET扩增或过表达的NSCLC患者，联合靶向治疗策略有望成为优选的治疗方案。
新药入局，创新组合疗法为3代EGFR-TKI耐药患者实现生存再延续
Q2：作为3代EGFR-TKI治疗后的主要耐药机制，MET扩增或蛋白过表达有望成为突破耐药难题的关键。对于这部分患者，您认为应如何进行治疗方案的选择和制定，以及对其未来探索和临床实践有何期待？
李子明教授：在EGFR突变NSCLC治疗进程中，获得性耐药问题始终是临床不可避免的严峻挑战。随着分子诊断技术的不断进步，二次甚至三次活检结合下一代测序（NGS）已成为揭示耐药机制的重要手段。大量临床研究数据表明，MET信号通路异常激活（包括基因扩增和蛋白过表达）是导致EGFR-TKI耐药的关键机制之一。
针对这一临床难题，国内外已开展多项前瞻性临床研究，探索突破EGFR-TKI耐药的新策略。其中，针对EGFR-TKI耐药后出现MET扩增或过表达的患者，采用奥希替尼联合赛沃替尼的双靶点治疗模式展现出令人瞩目的应用前景。这种治疗策略旨在通过同时抑制EGFR和MET信号通路，有效克服获得性耐药，改善患者预后。目前正在进行的相关临床研究有望为这一治疗策略提供更多高级别循证医学证据，为改变临床实践提供科学依据。
目前，靶向耐药性EGFR/MET突变和扩增的研究领域正经历快速发展，创新性的EGFR-cMET双特异性抗体等新型治疗药物不断涌现。特别是在第三代EGFR-TKI耐药背景下，新型双特异性抗体药物在克服EGFR-TKI耐药方面展现出良好的应用潜力。其中，MARIPOSA-2研究结果表明， Amivantamab作为一种具有免疫细胞定向活性的EGFR-MET双特异性抗体，联合化疗可显著延长奥希替尼进展后EGFR突变晚期NSCLC的PFS，并有望成为EGFR-TKI耐药患者的新方案[3]。展望未来，我们需要在深入探索治疗策略的同时，着重关注疗效与安全性的平衡。通过优化给药方案，有效管理不良反应，制定个体化治疗策略，以期在延长患者生存期的同时，最大程度地保障生活质量。这一领域的持续探索将为克服EGFR-TKI耐药提供新的解决方案，更有望为NSCLC精准治疗开辟新的发展方向。
1. Shi, Y., et al., Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology - Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS One, 2015. 10(11): p. e0143515.
2. Yang, J., et al., PL04.10 Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant, EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. Journal of Thoracic Oncology, 2024. 19(10): p. S6.
3. Passaro, A., et al., Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol, 2024. 35(1): p. 77-90.
排版编辑：肿瘤资讯-niko
