小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、进展迅速的恶性肿瘤，广泛期SCLC尤其难以治疗。长期以来，由于缺乏有效的二线治疗方案，患者的生存率和生活质量受到严重影响。2020年6月，基于国际多中心Ⅱ期篮子研究的结果，创新药芦比替定（Lurbinectedin）获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于SCLC的二线治疗。这一批准标志着SCLC治疗领域取得了重要进展。
在中国，为了验证芦比替定在本土患者中的安全性和有效性，开展了一项关键的桥接研究，其上市申请已获受理，正在审评审批进程中。随着芦比替定在中国的即将上市，【肿瘤资讯】特邀领衔芦比替定桥接研究的主要研究者、吉林省肿瘤医院程颖教授，为我们深入解读芦比替定在中国ES-SCLC患者中桥接研究的数据，以及未来的应用潜力。
特邀专家：程颖教授
吉林省肿瘤医院
恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心 主任
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 监事会副监事长
国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”
ES-SCLC治疗遇瓶颈
迫切需要新的治疗药物和方案
您能否为我们简要介绍一下SCLC的基本情况和目前的治疗现状？广泛期SCLC在治疗上面临哪些主要挑战，现有治疗方法存在哪些局限性？目前SCLC患者的治疗需求有哪些尚未得到满足？
程颖教授：SCLC是一种侵袭性极强的神经内分泌肿瘤，占肺癌的大约15%，并且与高比例的脑转移相关。大约15%的患者在初次诊断时已经出现脑转移，而高达40%的患者在诊断后一年内会发生脑转移。由于缺乏明确的治疗靶点，SCLC的治疗一直受限于传统的铂类化疗方案，这限制了患者生存期的延长。在早期阶段，仅I期（T1-2N0）患者中的少数有机会接受手术治疗。
对于ES-SCLC，一线治疗通常包括铂类药物联合依托泊苷或伊立替康。然而，大多数患者在1年内会出现疾病进展，依托泊苷联合铂类药物方案的PFS通常不超过6个月，OS约为10个月。在二线治疗方面，治疗选择非常有限，既往探索的EGFR-TKI、c-kit靶向药物（如舒尼替尼、伊马替尼）、抗血管生成药物和免疫治疗等几乎均未成功。直至2020年，拓扑替康是唯一获批用于SCLC患者二线治疗的药物。
目前的治疗策略在提高SCLC患者生存率和生活质量方面存在明显局限。对于一线治疗产生耐药性的患者，以及对现有治疗方案反应不佳的患者，迫切需要新的治疗药物和方案。这些未得到满足的治疗需求凸显了SCLC治疗领域对创新疗法的迫切需求。
突破传统局限，芦比替定桥接研究为
中国ES-SCLC患者开辟治疗新径
您作为芦比替定中国桥接研究的Leading PI，能否请您分享下该项研究的关键数据和结果？这些桥接研究结果对于芦比替定在中国的安全性和有效性评估有何重要意义？
程颖教授：药物在不同种族人群可能表现不同的药代动力学/药效动力学特征。在接受境外临床试验数据的问题上，人种差异是最大的门槛。为了促进全球新药同步研发，1998年，国际协调会议（ICH）发布了名为“种族因素对外国临床数据可接受性的影响”(ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data）的指导文件（ICH E5）[3]，旨在推荐一套架构，同时相应地提出了桥接试验（bridge study）的概念。桥接研究是指在新地域进行的附加试验，以提供与新地域人群有关的药动学或有效性、安全性、适宜剂量以及给药方案的信息，允许将原地域的临床数据外推到新地域，可能包括附加的药效学研究[4]。
2020年6月，FDA有条件批准芦比替定（3.2mg/m2，1 h IV，q3wk）用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的转移性SCLC成年患者，这是20多年来首款获得FDA批准用于转移性SCLC患者二线治疗的药物。在芦比替定尚未在中国大陆地区获得批准之前，在中国患者群体中开展桥接研究至关重要，可以确定芦比替定在中国患者群体中的适宜剂量，以保证芦比替定的研究结果能够适用于中国患者，并为中国监管机构提供必要的临床数据，以支持药物的批准和推荐用于中国市场。
在中国开展的这项桥接研究[5]采用单臂、多中心设计，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。在剂量递增阶段，通过3+3设计评估了两个剂量水平（DL）的芦比替定：DL1（2.5mg/m2）和DL2（3.2mg/m2)，每3周一次1小时静脉输注；不允许剂量递增超过DL2，最终确定了3.2 mg/m²作为推荐剂量。在剂量扩展阶段，患者来自中国大陆的8家医院，并按照剂量递增阶段定义的RD（有或没有G-CSF支持）接受芦比替定单药治疗。主要终点包括安全性、耐受性、DLT、RD和初步疗效概况，次要终点包括PK特征。在剂量递增阶段，共有10例患者接受芦比替定治疗，其中3.2 mg/m²剂量组出现1例DLT，确定为随后剂量扩展阶段的RD。在剂量扩展阶段，共有22例复发SCLC患者接受治疗，中位随访时间为8.1个月。
在疗效方面，在剂量扩展阶段，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为45.5%（95% CI 26.9–65.3)。与研究者的结果一致。IRC评估的mDOR、DCR和mPFS分别为4.2个月（95% CI 2.7–inf)、90.9%（95% CI 72.2–97.5）和5.6个月（95% CI 4.1–6.9）。根据研究者的评估，mDOR、DCR和mPFS分别为2.9个月（95% CI 2.8–inf)、81.8%（95% CI 61.5–92.7）和4.2个月（95% CI 4.0–5.4)，对17例存活病例进行分析，总人群的mOS为11.0个月（95% CI 9.2–inf）（表1）。总体上，芦比替定RD（3.2 mg/m2）在中国SCLC患者中作为二线治疗显示出良好的疗效。
在安全性和耐受性方面，在剂量扩展阶段，最常见的 ≥ 3级TRAEs包括中性粒细胞减少（77.3%）、白细胞减少（63.6%）、血小板减少（40.9%）、贫血（18.2%）和ALT升高（18.2%）。最常见的严重不良事件（SAE）包括中性粒细胞减少症（27.3%）、白细胞减少症（22.7%）、血小板减少症（18.2%）和呕吐（9.1%）。没有发生与治疗相关的死亡。总之，芦比替定RD（3.2 mg/m2）在中国SCLC患者中作为二线治疗显示出可管理的安全性和可接受的耐受性。
基于此项研究的积极结果，芦比替定即将在中国获批，这将是中国SCLC治疗史上的一个重要里程碑。
表1. 在剂量扩展阶段，IRC和研究者的疗效评估。
重构治疗格局，芦比替定上市引领中国
ES-SCLC免疫治疗新浪潮
芦比替定作为继拓扑替康获批后20多年来唯一一个获得FDA批准用于SCLC二线治疗的化疗药物，您认为它的上市将如何改变现有的治疗策略？这对患者和医疗界意味着什么？
程颖教授：芦比替定作为继拓扑替康之后20多年首个获得FDA批准用于SCLC二线治疗的化疗药物，其上市预示着现有治疗策略的重大变革。
对医疗界而言，首先，这一创新药物为SCLC患者带来了新的治疗选择，有望改善长期以来SCLC患者面临的有限治疗选项问题。此外，这一新药的引入将激发更多关于SCLC治疗的研究，包括探索其与其他药物如免疫疗法的联合使用，例如芦比替定联合免疫治疗二线治疗SCLC正在进行多项研究（2SMALL研究、IMforte研究、LUPER研究），从而推动整个医疗界在这一领域的进一步发展和创新。第三，随着新药的上市，相关的医疗政策和报销机制也需要进一步更新，以确保患者能够获得这一新的治疗选项。
对于患者而言，芦比替定在中国的上市是一个充满希望的里程碑，为患者带来了新的治疗可能性，极大地增强了患者对抗这一疾病的信心和决心。
期待芦比替定的上市能够为中国的SCLC患者群体带来更多的临床益处，开启SCLC治疗的新篇章。
结语
随着芦比替定在中国即将上市，我们迎来了ES-SCLC治疗新纪元。这一创新药物打破了长期存在的治疗瓶颈，为患者带来了前所未有的生存希望。桥接研究的积极结果，验证了芦比替定在中国患者中的卓越疗效和良好安全性，彰显了中国在国际肿瘤药物研发领域的重要地位。展望未来，期待芦比替定能为中国乃至全球的ES-SCLC患者群体带来更多的治疗选择，不断推动临床治疗策略的优化与创新，最终实现提高患者生存时间和生活质量的获益。
1. 许静文, 等. 小细胞肺癌脑转移的治疗进展 2019. 癌症进展. 2019;17:2623-2627.
2. Zhang S, et al. Front Oncol. 2023;13:1142081；Schulze AB, et al. Cancers (Basel). 2019;11(5):690.
3. ICH. International Conference on Harmonization Tripatite Guidence E5. Ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data[C]. The U.S.Fed Reg 19883:31790-31796.
4. 辛卫权, 等. 新药临床试验中的桥接试验. 中国临床药理学与治疗学. 2008;13(3):309-314.
5. Cheng Y, et al. A pivotal bridging study of lurbinectedin as second-line therapy in Chinese patients with small cell lung cancer. Sci Rep. 2024 Feb 13;14(1):3598.
排版编辑：肿瘤资讯-老猫
