卵巢癌（OC）作为妇科癌症中的“隐形杀手”，其高致死率背后隐藏着晚期诊断难、化疗药物耐药性等棘手问题。随着医学研究的深入，虽然治疗手段不断丰富，但卵巢癌的复发与耐药性问题依然突出，给患者带来沉重负担。2024年4月，Oncology Research期刊发表综述文章1，为我们揭示了卵巢癌化疗药物和PARP抑制剂耐药机制的复杂面纱，并提出了克服药物耐药性的创新策略。
卵巢癌的耐药机制
数十年的研究表明，癌细胞与正常细胞在代谢途径上存在显著差异，这些差异是癌细胞对化疗药物产生耐药性的关键因素。癌细胞的代谢途径涉及基因、蛋白质和代谢物之间的复杂网络，这些网络受到多种调控机制的控制。在癌细胞中，调控网络的失调常常导致细胞生长和增殖失控。此外，药物代谢酶的表达和活性变化也在耐药的形成中扮演着重要角色。不同的药物和肿瘤类型可能涉及多种促进耐药发生的机制。因此，深入了解这些耐药机制对于制定有效的OC治疗方案和改善患者预后至关重要。
内流和外排转运蛋白
OC 的铂类药物耐药性部分由内流和外排泵的失调引起，如铜转运蛋白1(CTR1)、ATP酶铜转运α (ATP7A)、ATP酶铜转运β (ATP7B) 等，它们影响顺铂的细胞内转运。在紫杉醇治疗中，外排泵如P-糖蛋白（P-gp）的过度表达会降低药物的细胞内浓度，从而降低治疗效果。此外，ABCB1等药物外排泵通过将药物从细胞内排出，导致OC对PARP抑制剂的耐药性。
DNA 损伤修复 (DDR)
对铂类化合物的耐药性可通过 DDR途径诱导，或通过忽略已发生的损伤来实现。双链 DNA 损伤通常通过两种主要途径进行修复：同源重组和非同源末端连接 (NHEJ)。单链DNA损伤则主要通过核苷酸切除修复（NER）过程进行修复。肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2在DDR中起着关键作用，它们的突变与对DNA损伤药物的高敏感性相关。BRCA1/2的二次突变可能增强微同源介导的末端连接（MMEJ）通路，从而使癌细胞抵抗PARP抑制的作用。
凋亡途径
化疗效果依赖于OC细胞在药物刺激下的凋亡能力，这一过程受到B细胞淋巴瘤2（BCL2）家族中促凋亡和抗凋亡蛋白平衡的控制。BCL2家族蛋白表达水平的改变可能显著影响化疗反应，并促进耐药的发生。
自噬作用
自噬是细胞内受损或不必要的细胞组分的降解和循环过程。研究表明2，自噬可能在PARP抑制剂的耐药性中起作用。癌细胞可能通过激活自噬机制来抵抗PARP抑制剂，这被认为是一种潜在的耐药机制。
活性氧诱导
活性氧 (ROS) 是一种高活性分子，可损伤细胞和组织。化疗药物如顺铂和多柔比星可触发ROS产生，但过量的ROS产生可能导致化疗耐药。此外，ROS可激活促进细胞存活和抑制凋亡的信号通路，进一步导致化疗耐药。
PI3K/AKT通路
PI3K/AKT通路在OC等多种癌症的转移和DR中具有重要作用。PTEN作为该通路的关键调节因子，其功能丧失可导致PI3K/AKT通路的过度激活，从而增强细胞存活、增殖和对化疗的耐药性。PI3K基因的突变或AKT的过度激活也与耐药有关。
除了上述机制外，谷胱甘肽S-转移酶1（GSTP1）的上调、Bcl-2家族蛋白的抗凋亡作用、微管蛋白的变化、药物代谢的改变以及Ephrin B型受体4（EphB4）的过表达、内皮细胞功能改变等机制，也会通过不同的途径影响药物的疗效和癌细胞的耐药性。
图1铂耐药机制示意图。铂类药物耐药性与多种机制相关，包括内流和外流转运蛋白、DDR、凋亡通路和自噬。
图2紫杉醇耐药机制示意图。紫杉醇耐药，包括P-糖蛋白、PI3K/AKT通路、谷胱甘肽 S 转移酶1和 Bcl-2家族的外排。
图 3 PARP抑制剂耐药机制示意图。
克服耐药性的新方法
联合疗法的应用
在OC的治疗中，联合化疗是一种常见的治疗策略，它通过结合两种或以上的化疗药物来共同作用于癌细胞。过去二十年里，将铂类药物与紫杉醇的联合使用已成为治疗OC的标准方案。近期，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种PARP抑制剂——奥拉帕利和尼拉帕利，以及一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂——贝伐珠单抗，作为OC维持治疗的新选择。此外，HDAC抑制剂的引入以及新型联合治疗方案的开发，为OC治疗提供了更多的替代选项，丰富了治疗手段，也为患者带来了新的希望。
表1用于OC的获批药物及其机制
克服OC耐药性的新药、新方法
研究人员正在探索多种新药物和方法来克服OC的耐药性，包括NSC23925、依他尼酸、硒化合物、针对卵巢癌干细胞的特定抑制剂、非编码RNA（ncRNA）的治疗策略、自噬抑制、以及针对肿瘤异质性的克隆演变的探索。此外，基因组编辑技术如CRISPR/Cas9，以及纳米医学的应用，例如利用脂质体、聚合物纳米颗粒、胶束、树枝状分子、和介孔硅纳米粒子作为药物递送系统，都显示出提高药物效率和专一性的潜力。RNA干扰疗法和行星球磨纳米颗粒也在提高化疗敏感性和药物递送效率方面展现出希望。双重作用有机铂聚合物纳米颗粒和冷敏纳米材料为耐药癌细胞提供了新的治疗策略。同时，结合基因和药物递送，以及气体等离子体治疗，为传统化疗提供了补充和替代方案。针对癌细胞的代谢途径，如抑制有氧糖酵解，也被认为是一种有效的克服化疗抗性的策略。
这些新方法和药物的开发，为卵巢癌治疗提供了多样化的策略，旨在提高治疗效果，减少不良反应，并最终改善患者的临床结果。通过这些创新手段，医学界希望能够针对耐药性卵巢癌找到更有效的治疗方案。
小结
尽管在药物递送和靶向治疗方面取得了显著进展，OC的耐药性仍是治疗中的难题。了解这些生物学过程对于设计个性化的治疗方法非常重要，这有助于我们预测肿瘤对药物的反应，并可能带来新的治疗方式。新兴的抗耐药策略，如联合疗法和个性化药物治疗，有望超越传统的单一药物治疗，展现出更高的疗效。综上所述，深入挖掘OC中耐药的分子基础对于研发更为有效的治疗手段具有重要意义。
1. Alemzadeh E, Allahqoli L, Mazidimoradi A, et al. Deciphering resistance mechanisms and novel strategies to overcome drug resistance in ovarian cancer: a comprehensive review. Oncol Res. 2024;32(5):831-847. Published 2024 Apr 23. doi:10.32604/or.2024.031006.
2. Elshazly AM, Nguyen TVV, Gewirtz DA. Is autophagy induction by PARP inhibitors a target for therapeutic benefit?. Oncol Res. 2022;30(1):1-12. Published 2022 Dec 6. doi:10.32604/or.2022.026459.
声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号: CN-146256
有效期至：2025年5月31日
排版编辑：肿瘤资讯-高惠
