在最初的研究中作者从3-丁炔-1-醇(14)开始合成，通过一个最长的17步实现了(–)-phaeocaulisin A的全合成。首先通过10个步骤制备了17，包括安装C10叔醇、控制绝对立体化学的Sharpless二羟化反应和形成C5-C6键的Heck反应。然后使用两次高效的碘化钐(II)介导还原环化来提供四环中间体20，并将其转化为(–)-phaeocaulisin A，即天然产物的对映体。
作者一直在创新催化羰基化方法和策略，以促进复杂天然产物的全合成。开发了钯催化的羟基环丙醇开环羰基化内酯化，以合成氧杂螺内酯和稠合双环内酯。作者设想21的α-亚甲基-γ-丁内酯结构作为中间体，化合物21可由化合物22经一系列Fleming-Tamao氧化和α-亚甲基化反应合成。通过一系列的C-C裂解、缩醛形成和羰基化内酯化能将25转化为22。为了获得25，将26分子内Kulinkovich反应，以构建7,3-稠环系统。化合物26可以通过28与27的烯醇盐的1,2-加成获得。化合物28可以通过甲硅烷基共轭加成、α-烯丙基化和1,2-加成，由市售的32快速合成。
合成从32开始，使用甲硅烷基共轭加成，然后用烯丙基溴捕获烯醇盐，以74%的产率将30转化为单一非对映体。烯醇醚一锅法水解后，经过1,2-加成，以69%的产率得到α-羟基酮28。随后28经羟醛缩合反应和内酯化，以58%的产率得到螺环内酯34 。然而各种Kulinkovich环丙醇合成条件不能从34或TMS保护的35产生环丙醇36。
作者又提出了一个分子间Kulinkovich反应，由37合成环丙醇38。环丙醇开环羰基化会将38转化成γ-酮酯39。随后的分子内羟醛反应关闭七元环并产生41。除去C1叔醇上的保护基团后，串联缩酮化-内酯化产生四环中间体22。然而考虑到其中的一些挑战，首先，很难控制分子间Kulinkovich反应的立体化学结果。其次，没有关于无保护的环丙醇开环羰基化成γ-酮酯的报道。
因此，作者改进了另一种方法，由30通过与37的1,2-加成，然后一锅法来制备TMS保护结构。通过42以83%的产率合成了环丙醇43a和43b的混合物(2:1 )，在一氧化碳氛围下，用过量的Pd(OAc)2和三乙胺的甲醇溶液处理，成功分离出一种主要产物为45a的混合物。将DDQ为氧化剂，使用10 mol %的Pd(OAc)2催化条件下，44被合成为主要的羰基化产物。随后需要用K2CO3和KOH的混合物进行一锅法处理，将44转化成45a和45b(2:1)的可分离混合物，总产率为67%。为了评价这种转化的普适性，作者制备了另外八种环丙醇51a-51h，并在相同的一锅反应条件下以中等产率得到52a-52h。
在制备45a之后，异丙烯基通过臭氧分解转化成所需的甲基酮，得到78%产率的46a。当46a在-78℃的THF中用LiHMDS处理时，作者得到了具有前所未有的四环骨架的主要产物化合物48 (CCDC 2292484)。48的形成被认为是从C15和C8之间的羟醛环化，与酯基反应形成三环内酯47。在内酯的α位(C11)进一步去质子化后，在C11和C10之间发生第二次分子内羟醛环化反应，最终生成48。此外，通过粗品NMR可以观察到次要产物49。在评估一系列碱后，LDA和LiTMP被鉴定为合适的碱，通过NMR确认分别以54%和63%的收率得到主要产物的49 (CCDC 2292485)，以及次要产物的48。虽然在小试阶段使用LiTMP获得了略高的产率和选择性，但是LDA的使用对于放大更有效。
图片来源J. Am. Chem. Soc
化合物49通过用氟硼酸除去羟基上的TMS基团，引发缩酮化和内酯化，一步形成氧杂桥和γ-丁内酯。在相同的反应条件下，Si-Ph键也发生亲电断裂。然后用过氧化氢和氟化钾对所得的具有甲硅烷基氟化物的四环中间体进行Fleming-Tamao氧化，经过两步得到52%产率的50。为了引入环外亚甲基结构，作者研究了一锅α-羧化(NaH，(COOEt)2)和α-羟甲基化(K2CO3，(HCHO)n)，然后消除安装α-亚甲基，并能够以73%的产率分离21。最终通过钌催化的烯烃迁移成功地以90%的产率得到了(±)-phaeocaulisin A。
参考文献：
Ten-Step Total Synthesis of (±)-Phaeocaulisin A Enabled by Cyclopropanol Ring-Opening Carbonylation
J. Am. Chem. Soc., 2024
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c12121
