导语
螺环骨架在天然产物、上市药物和药物候选物中广泛存在（Figure 1）。与平面化合物相比，螺环结构的引入使有机分子更容易采取最佳构象与目标蛋白结合。此外，螺环原子上的手性中心为发现手性药物提供了更多机会。然而，由于其复杂的合成步骤和具有挑战性的选择性问题，螺环化合物的合成受到了极大的限制。因此，开发绿色高效的合成策略来制备各种螺环化合物具有重要的意义。
氧化脱芳构化反应是将芳香族化合物转化为螺环化合物最直接的方法之一。传统的合成策略主要使用化学计量的氧化剂或光化学方法。近年来，电化学合成作为一种绿色可持续的合成替代策略出现在有机合成化学中。与传统的化学方法相比，电化学具有良好选择性、温和的反应条件和可持续的应用前景。目前大多数电化学脱芳构螺环化反应都是在间歇反应器中进行的，使用连续流动电化学合成的情况相对较少。与间歇式反应器相比，连续流动电化学反应器易于在短反应时间内放大反应。由于电化学连续流动电池中两个电极之间的距离短且可调，在某些情况下可以减少甚至消除支持电解质的使用。
除了这些优点外，电化学连续流动合成还可以促进新反应的发现。在作者前期的工作中，通过电化学间歇反应器实现了N-酰基磺酰胺的电化学迁移环化反应，得到了一系列具有生物活性的苯并噁嗪二氧化物衍生物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202206058）（Scheme 1a）。有趣的是在该反应中，N-酰基磺酰胺的对位引入甲氧基导致苯并噁嗪二氧化物的产率下降，并伴随着脱芳构化螺环产物的形成。基于此，福州大学叶克印、林雨琦团队利用电化学连续流动反应器进一步探索这种新的反应类型，开发了一种无需添加剂或支持电解质的电化学脱芳构螺环化反应。值得注意的是，通过在连续流动电化学中引入FeCl3，实现了仅通过化学方法难以或无法实现的具有生物学意义的羟基化苯并噁嗪二氧化物的选择性磺基迁移/再芳构化反应（Scheme 1b）。
实验结果
基于以上实验结果和文献中的报道，作者提出了可能的反应机理。在路径a中底物(1)在阳极直接被氧化生成自由基阳离子中间体(A)。A通过脱氢分子内环化形成自由基中间体（B）。路径b中，甲氧基阴离子的存在可能有助于质子偶联电子转移过程，以提供磺酰胺自由基（D），然后进行自由基螺环化形成中间体(B)。自由基中间体(B)在阳极进一步氧化，形成碳正离子中间体(E)。碳正离子中间体(E)被甲醇亲核捕获，生成一个中间体，在酸性条件下水解得到目标产物(2)。在标准条件下，通过实验分离得到了中间体(28)，并验证了它可以在酸性条件下定量水解生成目标产物2。
参考文献：Chin. J. Chem., 2024, 42, 980-984
文献信息：Electrochemical Dearomative Spirocyclization of N-Acyl Sulfonamides in a Continuous-Flow Cell
Ting Liu, Zhaojiang Shi, Yaofeng Yuan, Yuqi Lin* and Ke-Yin Ye*
