【OPRD】含有sp2 -sp3键形成的Pan-Trk局部抑制剂的脱羧交叉偶联生产工艺开发

文摘科技 2024-11-15 07:04 浙江

图片来源OPRD

前言：

Pan-Trk局部抑制剂结构1的合成路线由起始原料经过8步合成。工艺改进包括脱羧sp2-sp3交叉偶联。对参数进行了探索，平衡了安全性方面的转化和选择，逐步扩大到多个成功的0.7公斤批次。交叉偶联表现出较高的非对映选择性，粗品未观察到相反的非对映体的F-NMR。通过下游结晶进一步提高了经脱Boc保护后的吡啶盐的选择性，UPLC得到的非对映体比为99.5:0.5。该路线已在两次GMP操作中得到重复性证明，以公斤为单位提供原料药，HPLC纯度>98%。通过关注路线设计，固体形成筛选，工艺研究和生产，使关键的首次人体临床研究成为可能。

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总结：

Pan-Trk局部抑制剂1的合成路线的工艺流程改进包括脱羧性sp2−sp3交叉偶联，通过对参数的探索，更多的了解了转化和杂质控制。这个开发阶段，以一个及时的方式交付产品的方法是最关键的。这条路线在两次以公斤为单位的GMP操作中是可重复的，通过HPLC得到证实，纯度大于98%，是原料药的初始合成的总收率6倍。通过关注交货速度，这条路线设计、工艺研究和制造使至关重要的首次人体临床研究（FIH）成为可能。

参考文献：

Process Development for the Manufacture of a Topical Pan-Trk Inhibitor Incorporating Decarboxylative sp2−sp3 Cross-Couplin

Org. Process Res. Dev. 2024

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00325

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkwNDU5NTQ4OA==&mid=2247489908&idx=1&sn=5b49d2c31ef8b2446f21c663cd90ef4f

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