(−)-Cylindrocyclophane A是一种22元C2对称[7.7]对环烷，具有双间苯二酚官能团和六个立体中心。作者报道了一种(−)-Cylindrocyclophane A的合成策略，该策略使用10次C-H官能团化反应，从而得到具有高对映选择性和高效的简化路线（17 步）。手性四羧酸二铑催化使伯碳和仲碳的C-H 官能化，与钯催化的C(sp2)-C(sp2)交叉偶联相辅相成，使得具有高区域选择、非对映选择和对映选择性的大环核心和所有立体中心的快速形成。合成后期钯催化的四重 C(sp2)–H 乙酰氧基化引入了双间苯二酚结构。这项研究展示了多个实验室合作完成复杂天然产物的全合成工作。
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C-H官能化在近几年已经成为一种可行可实现的策略，其不再依赖于一系列官能团转化的既定方法，关键点变成了传统上未活化的C-H键的战略性和位置选择性官能化。现许多方法被开发用于选择性C-H官能化，例如使用导向基团、自由基转化和催化剂控制的基团转移反应。本文中，美国埃默里大学Huw M. L. Davies和美国加州理工学院Brian M. Stoltz合作，研究了在全合成中不对称及催化剂控制的C-H官能化的应用，构建了一种过渡金属催化体系的高区域、非对映和对映选择性结构。目标化合物为[7.7]对环芳天然产物，(–)-cylindrocyclophane A(1)。之前合成1应用了传统的化学转化，例如烯烃复分解、Horner–Wadsworth–Emmons反应和Ramberg–Bäcklund环二聚化策略来构建大环和其他立体中心。作者使用不同于以往的合成方法，集中于催化剂控制的不对称C-H官能化。
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通过将C-H官能化策略应用到对1的逆合成分析中，作者假设通过在每个Weinreb酰胺上加一个适当的亲核试剂，可以从双酰胺2得到1。2通过在3的四重Weinreb酰胺定向C-H乙酰氧基化引入2,6-间苯二酚官能团。大环3的C1上的乙酸酯和C7上的酰胺可以追溯到正交保护的4。铑(II)催化的二级C(sp3)-H官能化可以在天然产物中诱导邻位立体中心，并作为C-C键构建和大环化的关键策略，这些转化可以推测到重氮酯5的合成。而5可以通过重氮乙酸酯与芳基卤化物6的钯催化的C-H官能化来制备。最后，芳基卤化物6可以由对映选择性铑(II)催化的一级C-H官能化产生。
作者从已知的重氮乙酸芳基酯7和反式-2-己烯8进行选择性一级C-H官能化开始了合成。使用空间大位阻Rh2(R-p-PhTPCP)4催化剂，达到了高区域和对映选择性，得到了73%产率、96%ee的9。通过使用Crabtree催化剂进行反式烯烃9的氢化，得到碘化物10。将碘化物10进行钯催化及乙酸酯C-H官能化，与重氮酯11的C(sp2)-C(sp2)交叉偶联得到了芳基重氮乙酸酯12。然后作者先用Rh2(R-2-C1-5-BrTPCP) 催化剂直接环化一锅反应得到19%产率、6:1dr值的大环化合物15。考虑到较低的收率，作者又开发了一种逐步组装大环15的方法。用Rh2(R-2-C1-5-BrTPCP)处理重氮乙酸酯12，生成具有高立体和区域控制的芳基碘13 (68%产率，19:1 dr)。中间体13通过C-H官能化及钯催化的交叉偶联，得到大环化前体14。在用Rh2(R-2-Cl-5-BrTPCP)4处理重氮酯14时，大环化以控制相对非对映 (8:1 dr)进行，产生大环化合物15 (70%产率)。大环化合物15可以通过从粗品中重结晶作为单一的非对映体分离出来。
大环15的三氯乙酯被化学选择性地转化成双Weinreb酰胺16(图4)。然后将三氟乙酯水解得到双羧酸17，将其进行光催化脱羧乙酰氧基化，得到双苄基乙酸酯3。大环化合物3经四重C(sp2)-H乙酰氧基化得到大环化合物2。最后引入两个丙基侧链，作者选择将酚乙酸酯转化为甲醚得到18。用DIBAL-H处理大环化合物18还原剩余的乙酸酯，并将两种Weinreb酰胺还原成相应的醛，然后直接进行Wittig烯化反应，得到双烯烃19。最后，氢化双烯烃19得到20，然后去甲基化得到(-)--cylindrocyclophane A(1)。
总结：
总体来说，作者的合成包括从商业原料开始的17步或可放大的19步转化，利用了10个C-H官能化反应形成6个C-C键和4个C-O键。具体而言，该路线展示了四种催化剂控制的对映选择性和非对映选择性C-H官能化，以产生天然产物的所有六个立体中心，以及重氮羰基化合物的两种钯催化的C-H官能化和四种酰胺导向的C-H乙酰氧基化。这项研究证明了多机构合作和C-H功能化技术，可以选择性地将低成本材料转化为高度功能化和立体化学复杂的结构单元。
参考文献：
Total synthesis of (−)-cylindrocyclophane A facilitated by C−H functionalization
Science,2024,386(6722),641-646
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/ science.adp2425
