01
研究背景
在有机化合物中引入含有氟原子的基团可以增加其亲脂性和代谢稳定性，在农药、医药以及高分子功能材料中有着非常广泛的应用。BrCF2CO2Et 作为一种多功能的合成砌块，能通过 C-X（X=Br, F）键和 C-C 键的断裂，在有机合成化学领域中被用作二氟烷基化试剂、单氟烷基化剂、C2、C1、-CO2Et、-Et 合成子。近年来，BrCF2CO2Et 在作为二氟卡宾前体方面取得了重大进展，从而扩大了二氟卡宾化学的范围，发展了合成含氟化合物的新方法。
02
研究内容
目前，BrCF2CO2Et 作为二氟卡宾前体的反应主要包括“F保留”或“F降解”反应模式 (如图1)。近日，华中师范大学吴安心教授课题组发现 BrCF2CO2Et 在温和的反应条件下能实现氧化硫叶立德的三氟甲基化，得到了一系列 α-三氟甲基酮。机理研究表明，实现该反应的关键是 BrCF2CO2Et 在反应中同时充当 CF2 源和 F 源的双重作用。该项工作不仅为构建 α-三氟甲基酮开辟了一种有效的方法，而且还开发了 BrCF2CO2Et 的一个新反应性。值得一提的是，作者发现该方法同样适用于有生物活性化合物的后期修饰，并且能够进行放大实验。
图1 BrCF2CO2Et 作为二氟卡宾前体构筑含氟化合物。
为了优化反应收率，作者以无取代基的氧化硫叶立德和雕白粉 BrCF2CO2Et 作为模板底物对反应条件进行了筛选，发现氧化硫叶立德与 3.0 当量的 BrCF2CO2Et 在 70 ℃ 的 NMP 中反应 5 小时，可以以 75% 的收率得到目标产物。
随后作者考察了带有不同取代基的氧化硫叶立德的三氟甲基化反应的兼容性 (图2)。首先，对于芳基氧化硫叶立德芳环的对位带有烷基、烷氧基以及苄氧基取代的底物，在标准条件下能以 64%-75% 的产率得到目标化合物(3a-3h)。对位带有卤素和 N,N-二甲基的氧化硫叶立德也能兼容于此反应(3i-3k)。除此之外，苯环上带有吸电子取代基(如硝基，氰基，酯基等)时也能够兼容与该反应，但以较低收率得到相应的产物(3p-3u)。当氧化硫叶立德的苯环邻位，间位带有不同取代基的时，反应产率依然较好(3l-3m)。芳环上带有多个取代基的氧化硫叶立德作为反应底物时，也能以中等至优的收率获得对应的产物(3v-3x)。将芳基氧化硫叶立德的苯环替换为多环芳烃或杂环时，反应同样能够顺利进行(3y–3aa)。最后，作者还考察了共轭体系的氧化硫叶立德以及烷基氧化硫叶立德对该反应的兼容性，发现均能以较好的收率得到目标化合物(3ab–3ae)。
图2 氟升级反应的底物普适性考察。
为了证明这种方法的实用性，作者对药物分子以及其他复杂分子进行了后期官能化 (图3)。萘普生、阿达帕林、脱氢枞酸和氟比洛芬等衍生的氧化硫叶立德都很容易反应，以中等至良好的产率得到所需的产物(3af-3ah, 3aj)。除此之外，由于反应条件温和，药物活性分子中常见的酯基能在产物 3ai 中保持完整，并以可观的产率得到。
图3 药物以及复杂分子的后期官能化。
除了上述的后期官能化，此方法还能够放大到克级规模，并能以 65% 的收率得到对应的产物。此外，产物 3f 可以通过简单的反应转化成杂环化合物 8，以及在钯催化条件下转化成单氟化合物 11。产物 3b 能与盐酸脒反应高效转化成单氟取代的嘧啶化合物 9, 10 (图4)。
图4 克级实验和产物转化。
作者进行了一系列的机理验证实验。首先，通过同位素标记实验，可以说明产物中的氢可能来自反应体系中的水 (图5a)。当氧化硫叶立德 1b 在 TEMPO 或 BHT 的存在下与 BrCF2CO2Et 反应，发现反应并没有被明显抑制，说明反应可能不涉及自由基历程 (图5b)。随后，在标准条件下加入二氟卡宾捕获试剂 12，以 90% 的收率得到了捕获二氟卡宾的产物 13，并且产物几乎不能得到，表明该反应历程中可能原位生成了二氟卡宾 (图5c)。
图5 机理探究实验。
基于上述的控制实验和相关的参考文献，作者提出了可能的反应机理(图6)。首先，BrCF2CO2Et 在碱的作用下得到的二氟卡宾，随后被碳酸根捕获发生脱氟得到氟负离子。亲核性的氧化硫叶立德捕获亲电性的二氟卡宾得到中间体 I, 随后脱除 DMSO 得到中间体 II, 随后捕获氟阴离子并质子化得到目标化合物 1b。
图6 可能的反应机理。
03
总结展望
综上所述，本工作提出了一个一种无过渡金属和外源氟阴离子，由氧化硫叶立德与 BrCF2CO2Et 得到 α-三氟甲基酮的新方法。BrCF2CO2Et 在反应中同时作为 CF2 卡宾源和 F 阴离子源。值得注意的是，利用这种方法也可以实现一系列药物分子的后期官能化。
04
论文信息
Dual role of BrCF2CO2Et: difluorocarbene-enabled access to α-trifluoromethyl ketones from sulfoxonium ylides
Chun-Yan Wu (吴春艳), Xiang-Long Chen, Huai-Yu Wang, Dong-Sheng Yang, Shi-Yi Zhuang, You Zhou, Zhi-Cheng Yu, Yan-Dong Wu, Xiao Geng (耿肖) and An-Xin Wu (吴安心)
Org. Chem. Front., 2023, 10, 3741-3745
https://doi.org/10.1039/D3QO00609C
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05
通讯作者简介
吴安心 教授
华中师范大学
吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985 年于兰州大学化学系获得学士学位。1988 年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988 年至 1994 年，在兰州大学医学院药学系任教。1997 年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997 年 09 月至 2001 年 03 月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001 年 04 月至 2003 年 07 月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从 Lyle Isaacs 教授。2003 年 07 月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目十余项。
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课题组简介
吴安心课题组自 2003 年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的 I2-DMSO 组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文 200 余篇，包括 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front. 等国际知名期刊。
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