非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占所有肺癌的80%~85%。根治性手术作为其主要治疗手段，术后的复发仍是临床不可避免的难题。
免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现是肿瘤领域发展的里程碑，NSCLC的标准治疗模式也因此发生了巨大的改变，以免疫治疗为基础的治疗方案逐步成为二线、一线的标准治疗。
在新辅助免疫治疗领域，CheckMate816Ⅲ期研究结果显示，与传统的含铂化疗相比，免疫治疗显著延长了可切除的ⅠB至ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS；HR=0.63，P=0.005），同时显著提高了病理完全缓解率（pCR）（OR=13.94，P＜0.001）。
基于这一研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）已批准纳武利尤单抗联合含铂化疗作为可切除肿瘤（≥4cm或淋巴结阳性）NSCLC的新辅助治疗方案。
另外，Neotorch围术期免疫治疗Ⅲ期研究同样展示了显著的疗效，结果显示，与传统含铂化疗相比，围术期免疫治疗显著提高了可切除ⅢA至ⅢB期NSCLC患者的EFS（HR=0.40，P＜0.001），并显著提升了主要病理缓解率（MPR），组间差异达到40.2%（P＜0.001）。基于这一研究成果，NMPA批准了特瑞普利单抗联合化疗用于围手术期治疗，并随后批准特瑞普利单抗单药作为辅助治疗，适用于可切除的ⅢA至ⅢB期NSCLC患者。
这两项研究均专门纳入了EGFR和ALK野生型患者，这进一步强调了在进行新辅助或围术期免疫治疗之前，对EGFR和ALK突变的检测至关重要。
目前，已公布的CheckMate77T和RATIONALE-315围术期Ⅲ期研究也仅入组了EGFR和ALK野生型患者，这些研究结果为临床实践中免疫治疗的个体化选择提供了有力依据。
在围术期免疫治疗Ⅲ期研究公布的数据均显示免疫联合治疗组短期疗效与PD-L1表达水平存在正相关性。
而针对PD-L1表达水平与EFS获益的相关性，在围术期免疫治疗（含单纯新辅助治疗模式）的研究中，免疫治疗组PD-L1阳性人群（PD-L1表达≥1%）所降低的疾病进展、复发、死亡的风险幅度均高于阴性人群（PD-L1表达＜1%），提示其可作为预测可切除NSCLC围术期免疫治疗短期疗效及生存获益的生物标志物。
以上围术期及新辅助免疫治疗研究均提示，PD-L1表达状态是可预测围术期免疫治疗获益程度的标志物，因此PD-L1检测是一个具有补充诊断价值的生物标志物。
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在制定围术期免疫治疗方案时，需要综合患者临床分期、驱动基因突变情况等因素综合决策。
（1）驱动基因阴性可切除的Ⅱ～ⅢB期NSCLC患者
在围术期免疫治疗模式的Ⅲ期临床研究中，CheckMate816、Neotorch、CheckMate77T和RATIONALE-315研究均排除了EGFR突变及ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，而KEYNOTE-671和AEGEAN研究则纳入了少部分EGFR突变和ALK重排患者。不同研究的亚组分析揭示了免疫治疗在不同疾病分期和患者群体中的疗效差异。
1）Neotorch研究的Ⅲ期患者亚组分析在Neotorch研究中，针对Ⅲ期患者的亚组分析结果显示，在ⅢA期和ⅢB期患者中，围术期免疫治疗显著降低了疾病进展、复发和死亡的风险，ⅢA期患者的疾病风险降低了56%，ⅢB期患者的风险降低了70%。整体而言，Ⅲ期患者的无事件生存期（EFS）显著获益，并达到了研究预设的预期。
2）其他Ⅱ～Ⅲ期患者的EFS获益对于纳入Ⅱ期至Ⅲ期患者的其他研究，均显示了免疫治疗在整体人群中的EFS显著获益。特别是在RATIONALE-315研究中，Ⅱ期患者的EFSHR为0.47（95%CI：0.26～0.87），表明Ⅱ期患者群体也能够从免疫治疗中获得显著的EFS获益。然而，在KEYNOTE-671、AEGEAN和CheckMate77T研究中，Ⅱ期患者的EFSHR分别为0.65（95%CI：0.42～1.01）、0.76（95%CI：0.43～1.34）和0.81（95%CI：0.46～1.43），尽管结果显示Ⅱ期患者存在明显的获益趋势，但尚未达到统计学显著性，这提示围术期免疫治疗在Ⅱ期患者中的疗效可能较为有限，且需要更多的研究来验证。
3）CheckMate816研究的ⅢA期与ⅠB～Ⅱ期患者对比在CheckMate816研究中，ⅢA期患者的EFS相对获益程度高于ⅠB～Ⅱ期患者。具体来说，ⅢA期患者的EFSHR为0.54，而ⅠB～Ⅱ期患者的EFSHR为0.87，这表明免疫治疗对ⅢA期患者的疗效更为显著。
总之，不同疾病分期的亚组分析揭示，围术期免疫治疗在Ⅲ期患者中具有显著的EFS获益，特别是在ⅢA期和ⅢB期患者中，免疫治疗的获益尤为明显。对于Ⅱ期患者，虽然存在一定的获益趋势，但整体疗效仍需进一步验证。特别是针对EGFR突变和ALK重排的患者，现有数据表明免疫治疗的疗效尚不明确，因此需要进一步的研究来确认这些患者群体的疗效和适应性。
（2）驱动基因阳性可切除NSCLC患者
CTONG1103是全球首个针对EGFR突变Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的围术期靶向治疗研究，然而，该研究并未取得预期的阳性结果。这一结果突显了靶向治疗在EGFR突变Ⅲ期NSCLC中的局限性，并未显示出显著的疗效。
当前，关于EGFR突变NSCLC的治疗指南和专家共识对靶向治疗作为新辅助治疗的推荐意见保持谨慎。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布的专家共识，无论是在可切除还是潜在可切除的EGFR突变NSCLC患者中，都不推荐将靶向治疗作为新辅助治疗。
这是因为现有证据尚未证明靶向治疗能够有效改善这些患者的手术预后，尤其是在围术期应用时的疗效。原因和临床意义围术期靶向治疗的疗效局限：虽然靶向治疗对EGFR突变的晚期和转移性NSCLC患者表现出明显的疗效，但在围术期阶段，靶向治疗未能显著改善EFS或病理学缓解率。
CTONG1103的研究未能证明靶向治疗在Ⅲ期EGFR突变患者中的新辅助作用，可能与靶向药物的局部疗效或治疗时机等因素有关。治疗策略的挑战：EGFR突变NSCLC的围术期治疗仍面临很多挑战，特别是在是否使用靶向治疗来提高术后预后方面。尽管靶向治疗在晚期EGFR突变患者中具有显著疗效，但在术前或围术期应用的效果仍需要更多研究来验证。个体化治疗的必要性：尽管目前没有靶向治疗的新辅助治疗推荐，但EGFR突变患者的个体化治疗仍然是未来的研究方向。未来的临床试验可能会探索更精准的治疗方案，包括靶向药物与其他治疗方式（如免疫治疗）的联合使用，以期提高围术期治疗的疗效。
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