冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）是一种与多种人类疾病的临床结果相关的mRNA结合蛋白。在乳腺癌中，CIRBP的预后作用尚未明确。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了一项关于CIRBP的研究（壁报摘要号3136），回顾性分析了1406名激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者和281名三阴性乳腺癌（TNBC）患者，旨在探讨CIRBP表达与乳腺癌患者预后的关系。结果表明，CIRBP高表达在HR+乳腺癌中与较好预后相关，而在TNBC患者中则与较差预后相关。该研究不仅揭示了CIRBP在乳腺癌中的潜在功能，还提示CIRBP可能通过调节不同的靶向mRNA在HR+和TNBC亚型中发挥不同的作用。据悉，研究来自加拿大麦吉尔大学Matthew Dankner博士团队。
研究背景
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，且发病率和死亡率都居高不下。根据不同的分子标志物和受体表达情况，乳腺癌可分为多种亚型，其中HR+和TNBC是两种具有不同临床表现和预后的亚型。HR+乳腺癌通常对激素治疗敏感，预后较好；而TNBC由于缺乏靶向治疗选项，预后较差，且易发生转移。
近年来，RNA结合蛋白（RBP）在癌症中的功能逐渐引起关注。CIRBP是一种在低温条件下表达增加的RBP，已被发现与多种人类疾病的进展有关。然而，其在乳腺癌中的具体功能及其作为预后标志物的潜力尚未得到充分研究。因此，本研究旨在探索CIRBP在HR+乳腺癌和TNBC中的表达模式及其与患者预后的关系，并通过实验模型验证其在TNBC中的功能作用。
研究方法
本研究通过分析来自加拿大多个机构的乳腺癌患者组织微阵列，共收集了1406例HR+乳腺癌患者和281例TNBC患者的样本。这些样本通过免疫组化技术（IHC）染色，检测CIRBP的表达水平。研究的主要终点包括患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
统计分析采用Kaplan-Meier生存分析、单变量和多变量Cox比例风险模型，评估CIRBP表达与患者预后之间的关系。多变量分析中纳入了肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤分级等临床因素。此外，研究还使用MDA-MB-231 TNBC细胞系，进行CIRBP基因的敲低（KD）和敲除（KO）实验。通过shRNA和CRISPR/Cas9技术抑制CIRBP的表达，随后将这些细胞注射到免疫缺陷小鼠的乳腺脂肪垫中，观察肿瘤生长和转移情况。
研究结果
CIRBP在HR+乳腺癌中的预后作用
在HR+乳腺癌队列中，患者的平均年龄为53岁（范围为28至85岁）。在肿瘤分级方面，I级患者占15.4%，II级患者占56.7%，而III级患者占27.9%（表1）。此外，42.8%的患者淋巴结为阳性，平均肿瘤大小为2.1厘米（范围为0.5至6.5厘米）。在pT分期上，60.2%的患者属于pT1期，30.5%属于pT2期，而9.3%的患者属于pT3至pT4期。
表1. HR+队列患者基线特征
Kaplan-Meier生存曲线显示，CIRBP高表达的患者无论是OS还是PFS均显著高于低表达患者（图1）。具体而言，CIRBP高表达组的5年生存率为84.5%，而低表达组为73.2%（P < 0.01）。Cox回归分析也证实了这一结果，CIRBP高表达是HR+乳腺癌患者的独立预后因子（HR 0.72, 95% CI 0.59-0.88, P = 0.002）。
图1. HR+队列生存分析
CIRBP在TNBC中的预后作用
与HR+乳腺癌相反，在TNBC患者中，CIRBP高表达与较差的生存预后相关。在TNBC队列中，患者平均年龄为51岁（范围24至79岁），肿瘤分级为I级（10.7%）、II级（48.4%）、III级（40.9%），49.1%的患者淋巴结阳性，平均肿瘤大小为2.8厘米（范围0.7至8.4厘米），pT分期为pT1（45.7%）、pT2（41.1%）、pT3-4（13.2%）(表2)。
表2. TNBC队列患者基线特征
Kaplan-Meier生存分析显示，CIRBP高表达的TNBC患者生存率显著低于低表达患者，高表达组为58.6%，而低表达组为69.8%（P = 0.04）（图2）。多变量Cox回归分析表明，CIRBP高表达是TNBC患者OS和PFS降低的独立风险因素（HR 1.43, 95% CI 1.11-1.84, P = 0.007）。
图2. TNBC队列生存分析
CIRBP在TNBC细胞系中的功能验证
为了验证CIRBP在TNBC中的功能作用，研究者对MDA-MB-231 TNBC细胞进行了CIRBP基因的敲低和敲除实验。结果显示，与对照组相比，CIRBP敲低或敲除显著抑制了TNBC细胞在小鼠体内的肿瘤生长和肺、肝转移（图3）。尤其是敲低CIRBP的细胞，其肺和肝的转移灶数量显著减少，提示CIRBP在TNBC细胞转移过程中发挥了重要作用。
图3. CIRBP基因的敲低和敲除体外实验验证
研究讨论与结论
该研究首次系统地揭示了CIRBP在HR+乳腺癌和TNBC中的不同预后作用。在HR+乳腺癌中，CIRBP高表达可能通过调控一系列下游mRNA的稳定性或翻译效率，促进细胞的正常分化和生长，从而抑制肿瘤的进展，表现出良好的预后作用。而在TNBC中，CIRBP高表达可能通过不同的分子机制促进肿瘤的侵袭性和转移性，因此表现为较差的预后。
CIRBP在不同乳腺癌亚型中的双重作用提示其在乳腺癌发生、发展过程中的复杂调控网络。未来的研究应进一步解析CIRBP在不同乳腺癌亚型中调控的具体靶向mRNA，并探讨通过抑制CIRBP功能是否能够成为治疗TNBC的新策略。
Dankner M, Ouellet V, Lafon J, et al. Cold-inducible RNA-binding protein is a context-specific functional mediator of breast cancer metastasis. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16)
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审批号：CN-144555
排版编辑：肿瘤资讯-Ale
