纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗全球首批，意义有多大？
文摘
2024-10-15 08:00
美国
毫无疑问，纳武利尤单抗(O药)和伊匹木单抗(Y药)都是百时美施贵宝的创新代表。即使O药在当下的市场中输给帕博利珠单抗(K药)，但这依然无法否定O药和Y药的价值。我们需要客观理性去判断患者应该如何选择药物。至于怎么保持客观和理性，自然是多看临床结果，横向纵向去多多对比，不带个人情感色感，只为患者有更好的治疗方案选择。2024年10月14日，NMPA(国家药品监督管理局)基于CheckMate-8HW III期临床结果，批准O药联合Y药一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌。
这是O药+Y药的该适应症首次被全球监管批准，因此具有比较特别的意义：我们比FDA更快完成审核。根据CheckMate-8HW在2024 ASCO GI大会上的数据[LBA768]：主要终点BICR评估的PFS上，O+Y vs 化疗分别为：NE(未达到)(38.4-NE) vs 5.8个月(4.4-7.8); HR 0.21(0.14-0.32) P＜0.0001。
这个数据可说是非常好的数据了，但暂时没有同行评审的文章发布，我们不能近距离看看细节问题。
二，O药和O+Y的化疗后线结直肠癌适应症(均基于CheckMate-142研究)①FDA早在2017年7月31日，就批准了O药单药用于MSI-H/dMMR结直肠癌化疗后线治疗。
核心数据就是：O药单药的ORR为28%，6个月DoR(缓解持续时间)率为67%。②FDA于2018年7月10日，批准O+Y药可用于MSI-H/dMMR结直肠癌化疗后线治疗。核心数据就是：双药ORR为46%，6个月DoR率为89%。
FDA批文中特意说明双药的疗效高于O药单药，意味着，双药联合的必要性。
三，CheckMate-142研究，O+Y药一线治疗疗效CheckMate-142除了进行上述化疗后线治疗的探索，还进行了一线治疗的简单探索。2021年发表于JCO的结果[10.1200/JCO.21.01015]：主要终点是研究者评估的ORR，中位随访时间为29个月，ORR和DCR(疾病控制率)分别为69%(95% CI, 53 to 82)和84%(95% CI, 70.5 to 93.5)，其中CR为13%。中位DoR未达到，74%的缓解患者在数据截至日缓解依然持续。中位PFS和OS在最小随访时间24.2个月的时候未达到(24个月PFS为74%；OS率为79%)。临床获益与患者基线特征和肿瘤特征无关，包括携带BRAF和RAS突变的患者。既然要对比，自然少不了和老对手的比较。基本相同的适应症是K药的KEYNOTE-177研究。
PFS结果[NEJM, 10.1056/NEJMoa2017699]：在第二次中期分析中，中位随访时间为32.4个月，PFS为16.5 vs 8.2个月，HR 0.60; 95% CI 0.45-0.80; P=0.0002。OS结果[Lancet Oncology, 10.1016/S1470-2045(22)00197-8]：60%的化疗组患者交叉至试验组。在最终分析时(中位随访为44.5个月)，中位OS未达到(NR; 95% CI 49.2-NR) vs 36.7个月(27.6-NR)，HR 0.74; 95% CI 0.53-1.03; P=0.036。OS阳性终点未达到，因为预设的α为0.025(最终分析的P值需要小于这个预设的α才能说明OS成功)。点评：OS的阴性结果还是给KEYNOTE-177研究留下遗憾，虽然跟适应症没关系，毕竟FDA对于该批准是常规批准，大概率并不会因为OS的阴性结果撤销批准。这个OS阴性，当然可能跟高达60%的患者交叉入组有关系。只是，对于免疫治疗而言，治疗的先后顺序一般是有影响的，即更早的选择免疫治疗一般会更有获益，所以这个OS阴性结果，完全甩锅交叉，可能并不合适。从CheckMate-8HW和KEYNOTE-177跨研究的对比上看，这数据完全不是一个级别的，O+Y药可说对于K药可说完胜。你可以说跨研究对比不科学，但这两者HR的巨大差异(0.21 vs 0.60)，基本可说，O+Y想啥时候头对头，就能啥时候完胜。O药和K药，本身作为同靶点药物，无论从理论还是实际，两者之间的区别都不算大。O+Y双药比对K单药，真有点胜之不武的感觉(当然，没有对头对也没有胜负)。这也没办法，谁叫BMS的主力就至少两个，而默沙东没有CTLA4，也暂时没有另一个靶点的免疫药物。
O+Y相对于K药的结果，可能证明了Y药的价值。虽然Y药获得的适应症不多，但关键时刻，也还是有很多用处的，虽然副作用的问题，依然令人担忧。五，最实际的问题，这个适应症的批准，对于国内患者有多少意义？对于国内患者而言，现在的问题是：Y药实在太贵了。这说起来都有点黑色幽默，Y药最早于2011年批准，是首个免疫检查点抑制剂，这么一款上市十多年的"老药"，居然在十几年后的现在，依然可说是可望不可及(当然，如果说国内批准，确实也还算是新药，3年前的2021年，国内首次批准)。当然，O药本身也不便宜，尤其在当下国内，对于很多患者，O药一年10w+的价格，可能就不会考虑。
那么这时候，我们会不会想到，换个同靶点的药物？PD-1好换，虽然不一定100%替代，毕竟还有；CTLA4单抗，那真的是，没有办法，目前国内只有Y药获批。
分析到最后，这么好数据的一个组合药物，居然，很难惠及中国的普通患者？有点无奈。
多数情况下，我们会去期待更多药物的批准，更多适应症的批准。很显然，对于O+Y的组合，目前国内患者想要轻易用到，怕是不太容易。最后，本公众号有个交流群，主要为了满足各位朋友学术交流[群里有医生，患者，医药行业和基因检测行业同道]，患者病例分享(仅仅用作讨论)，学术资料分享。如有兴趣，可加我个人微信wqw54575(超过200人无法二维码)，标注暗号，"我要加群"，我就会拉你进群。
