备受瞩目的2024年中国整合肿瘤学大会（CCHIO）于2024年11月14日至17日在历史悠久的西安盛大召开。子宫颈癌作为临床上最常见的妇科肿瘤之一，其最新的诊疗进展成为大会关注的焦点。随着免疫治疗的快速发展，子宫颈癌的治疗策略已经迎来了重大革新，尤其是我国自主研发的艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，简称“艾托组合抗体”）的应用与探索引起了广泛关注。
值此2024 CCHIO大会召开之际，【肿瘤资讯】特邀山东大学齐鲁医院孔北华教授对复发或转移性子宫颈癌（R/M子宫颈癌）的系统治疗选择，以及艾托组合抗体未来可能拓展到其他肿瘤治疗领域的潜力进行梳理与分享。
中华医学会妇科肿瘤分会主委
中华医学会妇产科分会副主委
国家执业医师资格考试临床医学试题委员会副主委
《中华妇产科杂志》副总编
《现代妇产科进展》杂志主编
国家规划教材《妇产科学》5年制 主编
主持获得教育部一等奖2项
十一届全国人大代表
子宫颈癌诊治的显著进展与持续挑战
Q1：作为中华医学会妇科肿瘤学分会的主任委员，能否请您分享一下近年来我国在子宫颈癌诊治方面取得的主要进步？此外，您认为我们目前还面临哪些挑战，特别是在R/M子宫颈癌系统治疗选择方面？
孔北华教授：子宫颈癌是危害女性健康的重大疾病。世界卫生组织2020年提出了加速消除子宫颈癌全球战略，我国也做出了庄严承诺，要在本世纪末达到这一战略目标。为了实现这一目标，我国制定了一系列有效的防控策略，包括在适龄人群中推广HPV疫苗接种，实施子宫颈癌筛查和子宫颈癌及其癌前病变的规范诊疗。这些措施旨在降低子宫颈癌发病率、早诊早治、规范诊疗，对我国子宫颈癌防控具有重要战略意义。
在系统治疗方面，目前，PD-1抑制剂＋化疗＋贝伐珠单抗已经成为PD-L1阳性患者的一线治疗标准方案；二线治疗也有不少ICI应用于常规治疗失败的患者，ADC药物也被推荐用于≥二线治疗。尽管取得了较大进展，但我国在R/M子宫颈癌系统治疗选择方面仍面临重大挑战。
目前，在指南推荐中，R/M子宫颈癌患者的一线治疗中仅推荐一种单靶点ICI联合方案用于PD-L1阳性的患者。此外，目前获批的免疫治疗药物较少，限制了患者的选择范围，仍需探索更加高效、低毒，价廉、可及且能覆盖PD-L1阴性患者的药物，以进一步改善患者的治疗效果和生活质量。
艾托组合抗体：创新引领子宫颈癌免疫治疗
Q2：近年来免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了快速发展。特别是我国自主研发的艾托组合抗体，作为一款创新的组合抗体在R/M子宫颈癌治疗中展现了巨大的潜力。您如何评价这款药物在子宫颈癌治疗中的创新性和科学价值？
孔北华教授：艾托组合抗体是齐鲁制药率先应用全球首创的MabPair®技术平台研发的抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，这一突破性药物通过同时作用于PD-1和CTLA-4两个关键的免疫检查点，不仅有效解除了对T细胞活化的抑制和恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用，还进一步杀伤了抑制免疫反应的Treg细胞，从而显著改善了肿瘤微环境，并在肿瘤免疫循环中形成了正向的反馈循环。其中，PD-1单抗优选IgG4骨架亚型，无ADCC和CDC效应，减少效应T细胞损耗，抗肿瘤活性更优，而CTLA-4单抗采用lgG1亚型，保留ADCC效应，增强疗效，同时经Fc改造，CTLA-4抗体暴露时间较短，减轻毒性。因此艾托组合抗体既有同时阻断PD-1和CTLA-4的协同作用机制，又降低了CTLA-4抗体产生的毒性。
目前，艾托组合抗体已成功获得二线治疗的适应症批准，而其在一线治疗中的应用也展现出了令人鼓舞的数据。DUBHE-C-204 II 期研究的公布为R/M子宫颈癌患者的治疗带来了新的希望。2023年，该研究随访14个月的结果在ESMO大会上进行了展示，其出色的疗效数据引起了广泛关注。进一步随访24.6个月后，研究结果在2024年CSCO大会上入选口头报告，再次证实了艾托组合抗体的疗效。与前期报道的结果一致，艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗R/M子宫颈癌，客观缓解率（ORR）达81%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，中位无进展生存期（PFS）为15.1个月，中位总生存期（OS）尚未成熟。在安全性方面，整体安全性可控，45例（75.0%）患者发生了≥3级及治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的为中性粒细胞降低（23例；38.3%）、白细胞计数降低（19例；31.7%）及淋巴细胞计数降低（11例；18.3%）。严重TRAE 和导致停药的TRAE的发生率分别为35.0%（21例）和 31.7%（19例）。3级及以上免疫相关不良事件的发生率为16.7%（10例）。
这些结果证实，无论患者PD-L1联合阳性评分（CPS）状态如何，艾托组合抗体用于R/M子宫颈癌一线治疗获益明显，这一数据相较既往免疫联合治疗的研究结果再度提高了患者获益，为艾托组合抗体在子宫颈癌领域的探索再次注入了强劲动力。
跨越治疗边界：艾托组合抗体的未来展望
Q3：随着艾托组合抗体的成功研发和上市，您对我国在子宫颈癌免疫治疗领域的未来发展有何展望？您如何看待艾托组合抗体在未来可能拓展到其他肿瘤治疗领域的潜力？
孔北华教授：艾托组合抗体的成功研发及其上市标志着中国在宫颈癌免疫治疗领域取得了显著进展。该药物的获批为既往接受含铂治疗失败的R/M子宫颈癌患者提供了更多的治疗选择，展现了其在后线治疗中的优效性。临床试验中，艾托组合抗体展示了卓越的疗效，有望成为二线治疗的新标准。
艾托组合抗体的研发基于MabPair®技术平台，通过精准选择抗体亚型，实现了药效增强。该设计采用PD-1单抗与CTLA-4单抗的2:1黄金比例，并通过Fc段改造以降低毒性。这种创新不仅彰显了我国在新药研发领域的创新能力，也为未来新药的研发提供了重要参考。
在一线治疗中，艾托组合抗体在完成的DUBHE-C-204研究中已展示了良好的疗效，而正在进行的Ⅲ期研究有望为其在子宫颈癌一线治疗的应用提供坚实的循证医学证据。
除了在子宫颈癌治疗中的应用，艾托组合抗体在其他实体肿瘤的治疗中也正在进行临床研究探索。艾托组合抗体在非小细胞肺癌方面也展现出了积极的研究进展。艾托组合抗体联合化疗对比一线免疫联合化疗的Ⅲ期研究正在进行中，有望在未来成为非小细胞肺癌一线治疗的有力候选药物。在肝癌治疗领域，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗晚期肝细胞癌的疗效显著，且安全性良好。在鼻咽癌的一线治疗探索中，艾托组合抗体联合化疗初露锋芒，呈现出积极的治疗前景。此外，艾托组合抗体也有望为PD-L1阴性的胃/胃食管交界处腺癌和食管鳞癌患者提供更有潜力的治疗方案。
综上所述，艾托组合抗体以其高效与低毒的特性，为肿瘤免疫治疗注入了新活力，开启了中国免疫治疗的新篇章。随着更多临床数据的积累和研究的深入，艾托组合抗体有望成为多种肿瘤一线和后线治疗的有力选择，为更多患者带来治愈的希望。
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