前列腺癌作为男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一,给患者和社会都带来了极大的疾病负担。随着科技的进步和治疗策略的不断创新,前列腺癌也迈入精准治疗的新时代。2024年10月22日,前腺纪实学术热点讨论会在济南成功召开,会议特邀山东省立医院吕家驹教授和山东第一医科大学第一附属医院刘庆勇教授担任会议主席,周尊林教授、丁森泰教授、邵震宇教授、孙晓璐教授、武霞教授和米虹燕教授参与讨论。会议聚焦2024年ESMO大会期间前列腺癌领域最新学术研究进展,围绕 ARANOTE 、PEACE3 及RAPSON等多项重磅研究数据展开讲述和讨论。与会专家结合自身临床诊疗经验,对晚期前列腺癌的治疗体会和临床热点话题进行了深入沟通与交流。现整理内容精粹与读者分享。
mHSPC阶段:治疗兼顾疗效同时需进一步提升安全性,保证患者生活质量
mHSPC阶段不仅在前列腺癌分期中占比大,且治疗棘手、预后现状也难以让人满意。雄激素剥夺治疗(ADT)是前列腺癌应用最广泛、历史最悠久的治疗方式之一,也是众多联合治疗的基础。选择更优的ADT联合治疗药物,有利于改善晚期前列腺癌患者的生存时间和生存质量获益。
此次ESMO大会公布的全球多中心、随机双盲、前瞻性III期ARANOTE研究结果,是对ARASENS研究三联方案的有力补充。ARANOTE研究显示,在疗效方面,与安慰剂组相比,达罗他胺组在rPFS方面取得了显著提升(HR 0.54; 95% CI 0.41–0.71; P<0.0001),且在各亚组中都观察到一致的rPFS获益,包括高/低瘤负荷的mHSPC患者。此外,达罗他胺组在所有次要终点,包括OS、至mCRPC的时间、至PSA进展的时间、至后续全身治疗的时间及至疼痛进展时间均显示获益趋势。
与其他新型ARI相比,达罗他胺不易穿透血脑屏障,有效降低了中枢神经系统相关不良反应的发生风险,同时药物相互作用少,临床用药管理更方便。此次研究结果进一步证实了达罗他胺的安全性优势,组间任意级别治疗相关不良事件(TEAEs)发生率相似,且达罗他胺组患者因TEAEs而中断治疗的比例较对照组更低(6.1% vs 9.0%);另外,达罗他胺组在皮疹、高血压、骨折等常见的与ARPI相关的TEAEs方面也与对照组相当,疲乏发生率甚至低于对照组(5.6% vs 8.1%)。这些数据进一步夯实了达罗他胺在兼顾疗效的同时,也提升了安全性,使患者生活质量得到了保证,这对于提高患者依从性和减少因TEAEs导致的治疗中断等方面,为临床实践中医生选择治疗方案提供了重要参考。ARANOTE与ARASEN两项重磅III期研究数据,使达罗他胺成为目前唯一可灵活选择联合或不联合多西他塞治疗mHSPC的ARi药物,满足了患者个体化需求,也为临床医生提供了更大的治疗选择灵活性,在改善患者预后的同时,将治疗负担最小化。
mCRPC阶段:合理的联合和序贯方案选择使患者获益最大化
在晚期前列腺癌治疗中,尤其是面对mCRPC这一复杂阶段时,传统单一治疗策略往往难以实现理想的疗效。因此,探索联合治疗的可能性,已成为提升治疗效果的关键途径。正是在这样的临床背景下,PEACE-3研究应运而生,深入探讨了镭-223联合二代ARi恩扎卢胺使用的潜力。这项重磅III期研究显示,镭-223联合恩扎卢胺的中位rPFS达19.4个月,显著降低31% 的影像学疾病进展或死亡风险(HR 0.69 ;95% CI:0.54-0.87,p=0.0009)。同时各亚组分析均显示rPFS获益与整体人群一致。镭-223联合恩扎卢胺一线治疗的期中分析OS达42.3个月(恩扎卢胺单药35.0个月,HR 0.69;95% CI:0.52-0.90,p=0.0031),OS结果进一步支持了rPFS改善的结论。在安全性方面,镭-223联合治疗组和恩扎卢胺单药组≥3级药物相关不良事件分别为28%和19%;无一例患者因药物相关不良反应导致死亡,其中骨保护剂的使用不容忽视。此次ESMO大会公布的PEACE-3研究数据无疑证实了相较于单一治疗,镭-223与新一代ARi恩扎卢胺的联合能够进一步提升疗效,改善患者预后,为mCRPC的一线联合治疗树立了新的标杆。
调查显示,约90%的mCRPC患者合并骨转移,这类患者整体预后较差,5年生存率低。而随着镭-223在临床实践中的广泛应用与深入探索,为骨转移mCRPC患者带来了巨大获益,如何精准把握启动镭-223治疗的最佳时机,以最大化mCRPC患者在镭-223治疗中达成的疗效获益,也成为热议焦点。本次ESMO大会公布的RAPSON研究,为“镭-223与化疗方案的序贯”问题提供了新的证据。入组患者按1:1的比例随机接受镭-223或多西他塞作为一线治疗,疾病进展时再分别接受多西他塞或镭-223治疗。在中位随访13个月时,第12周初步分析显示,相较于多西他赛组,镭-223组患者FACT-P问卷得分恶化比例更低(33% vs 50%)。从基线到第12周,镭-223组和多西他赛组的FACT-P总分平均变化分别为4(SD 16.84)和7.87(SD 14.08),两组之间的差异为3.87(95%CI :-9.14-16.89)。第12周时,基于BPI-SF问卷评估对治疗的应答,显示镭-223组相比多西他赛组在疼痛强度及对日常活动干扰方面应答率更高。相较于多西他赛序贯镭-223,镭-223序贯多西他赛方案能够带来更优的生活质量改善,患者耐受性更好(停药数:2例 vs 7例;剂量减少:1例 vs 9例)。因此,RASPON研究为早期启动镭-223治疗在患者生活质量方面的获益提供了强有力的证据,也为临床治疗决策提供了宝贵指导,即在考虑序贯顺序时,基于患者生活质量进行个性化考量。
总体而言,PEACE-3和RASPON研究结果提示,在面对mCRPC患者治疗时,临床合理的联合和序贯方案选择非常重要,能够为患者提供最大化的生存和生活质量获益。
两全之策:前列腺癌患者联合治疗的安全性与疗效并重
会议期间,与会专家还就前列腺癌患者联合用药的安全性和高瘤负荷患者的治疗分享了学术观点和相关经验。前列腺癌高龄患者较多,基础疾病情况复杂,对这部分患者来说,用药的安全性问题不容小觑。在达罗他胺联合化疗的三联方案中,患者出现的不良事件多与化疗毒性相关。与此同时,前列腺癌治疗药物和基础疾病治疗药物之间也可能发生相互作用,影响药物代谢。与其他新型ARi相比,达罗他胺对多西他赛的血药浓度几乎没有影响,与其他药物的相互作用也最少,这一代谢特点,也使得达罗他胺在联合治疗中更具优势。抗肿瘤治疗方案的安全性对患者的治疗持续性、生活质量影响很大,当前列腺癌患者存在各种合并症、特别是需要长期药物治疗时,抗肿瘤方案决策阶段,更需要重点关注药物耐受性,结合患者自身特点,有针对性地选择治疗方案,尽量避免产生药物相互作用。而对于肿瘤负荷较高的患者,通常需要强联合方案,这也意味着可能带来更高的安全性风险,但三联方案疗效明显优于二联,所以在安全性方面,如何更好的进行患者管理,无疑也成为大家关注的焦点。
临床实践中,医生需要和患者进行充分沟通,结合其疾病状态、个体情况等选择最佳方案,若选择化疗,在使用前预服糖皮质激素如地塞米松尤为重要,可明显降低化疗引起的毒副作用,同时也要及时对患者进行随访,才能保证治疗获益最大化。
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