值得关注的胃癌分类——胃腺癌的综合分子特征

文摘 2024-05-28 20:22 广东

译者的话：本文为自学译文，敬请批判性阅读。本文删减较多，如有需要，请阅读文末参考文献。

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胃癌是癌症死亡的主要原因，但其分子和临床特征的分析由于组织学和病因的异质性而变得复杂。绝大多数胃癌为腺癌，根据Lauren分类可进一步分为肠型和弥漫性两种。WHO提出的另一种分类方法是将胃癌分为乳头状癌、管状腺癌、黏液(胶状)癌和低黏附性癌。这些分类系统几乎没有临床用途，因此开发能够指导患者治疗的强大分类方法是当务之急。

大多数胃癌与感染因子有关，包括幽门螺杆菌和EB病毒(EBV)。胃癌的组织学亚型分布以及幽门螺杆菌和EBV相关胃癌的频率在全球范围内有所不同。少数胃癌病例与E-钙黏蛋白(CDH1)或错配修复基因(Lynch综合征)的种系突变有关，而散发性错配修复缺陷胃癌在CpG岛甲基化表型(CIMP)的背景下具有MLH1的表观遗传沉默。使用基因表达或DNA测序对胃癌进行了分子谱分析，但尚未形成明确的生物学分类方案。通过癌症基因组图谱(TCGA)进行的这项研究的目的是建立一个健全的胃癌分子分类，并确定不同类型胃癌的失调途径和候选驱动因素。

对295例原发性胃腺癌进行了全面的分子评估，包括基于阵列的体细胞拷贝数分析、全外显子组测序、基于阵列的DNA甲基化分析、信使RNA测序、microRNA (miRNA)测序和反相蛋白阵列(RPPA)，并进行对所有肿瘤DNA进行微卫星不稳定性(MSI)检测，并对107对肿瘤/生殖系进行低通量全基因组测序。

基于对所有分子平台的分析结果，作者创建了一个决策树，将295个胃癌样本分为四个亚型(图1a, b)，使用的方法更容易应用于临床诊疗中的胃癌肿瘤。肿瘤首先以EBV阳性(9%)分类，然后以MSI高状态(以下简称MSI)分类(22%)，其余肿瘤根据非整倍体的程度分为基因组稳定(20%)或表现出染色体不稳定性(CIN；50%)。

图1 胃癌分子亚型。

a，胃癌病例按突变率分为EB病毒(EBV)阳性(红色)、微卫星不稳定(MSI，蓝色)、基因组稳定(GS，绿色)和染色体不稳定(CIN，浅紫色)亚型。从227个肿瘤的临床和分子数据描述了所有六个平台。b，一个流程图概述了肿瘤是如何被划分为分子亚型的。c，不同亚型之间的临床和组织学特征的差异，亚型的颜色如a, b所示。初次诊断时患者年龄的图显示了中位数，第25和第75百分位值，以及在1.5倍四分位数范围内的最高值和最低值。

该研究将胃癌分子分类为四种亚型：

(1)Epstein-Barr病毒阳性肿瘤，表现为复发性PIK3CA突变，极端DNA超甲基化，JAK2，CD274(也称为PD-L1)和PDCD1LG2(也称为PD-L2)扩增；

(2)微卫星不稳定肿瘤，突变率升高，包括编码可靶向致癌信号蛋白的基因突变；

(3)基因组稳定肿瘤，富含RHOA的弥漫性组织学变异和突变或涉及RHOA家族GTPase激活蛋白的融合；

(4)染色体不稳定肿瘤，表现出明显的非整倍体和受体酪氨酸激酶的局灶扩增。

图2 胃癌的综合分子描述。

a，在按分子亚型组织的样本中显示了选择基因的突变、拷贝数变化和易位。在此数据集或COSMIC存储库中反复出现的突变用颜色来区分。更改频率表示为所有情况的百分比。b，RTK/RAS和RTK/PI(3)K信号通路在分子亚型中的变化。红色表示预测激活；蓝色表示预测失活。c，热图显示，与非恶性胃黏膜相比，四种亚型的NCI-PID通路均显著升高(红色)或降低(蓝色)。

该项对胃癌分子和基因组基础的研究，描述了一种分子分类(图3)，定义了胃癌的四种主要基因组亚型：EBV感染的肿瘤；MSI肿瘤；基因组稳定肿瘤及染色体不稳定的肿瘤。这种分类可以作为组织病理学的有价值的辅助手段。重要的是，这些分子亚型显示出明显的基因组特征，为在不同胃癌患者群体的临床试验中评估靶向药物提供了指导。通过对MSI和EBV的现有检测，以及使用新兴的基因组分析来查询突变和扩增的重点基因集，本研究开发的分类系统可以应用于新发胃癌病例。希望这些结果将促进临床试验的发展，在确定的患者群体中探索治疗方法，最终提高这种致命疾病的生存率。

图3 胃癌亚型的主要特征。

这张示意图列出了与胃癌的四种分子亚型相关的一些显著特征。从胃不同区域获得的肿瘤中分子亚型的分布由插入的图表表示。

参考文献：

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzNjAzMTEwNQ==&mid=2247487073&idx=1&sn=ff1bd1d95bf21b2a2efec4b94973faa8

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