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Hp感染可引起胃黏膜慢性炎症，导致萎缩性胃炎、肠化生、胃异型增生或癌变。近几十年来，一些研究发现Hp-naïve个体发生胃异型增生或癌变的情况并不少见，如印戒细胞癌(SRCC)、泌酸腺腺瘤(OGA)、胃底腺型胃腺癌(GA-FG)、小凹型胃腺瘤(FGA)和肠型胃异型增生(IGD)。据报道，Hp-naïve胃肿瘤(HpNGNs)占所有胃异型增生和胃癌病例的0.4%-3.6%。然而，考虑到过去几十年来日本普通人群中Hp感染个体的显著减少，HpNGN病例预计在不久的将来会增加。
据报道，HpNGNs生长缓慢，恶性程度较低，而传统的Hp感染的胃癌仍然是世界上最致命的疾病之一，GLOBOCAN 2020数据显示，到2020年，胃癌将成为第三大最致命的癌症。HpNGN的恶性性质似乎与Hp感染的胃肿瘤(HpIGN)有很大不同，尽管这一点尚未完全阐明。
这项回顾性多中心研究调查了近十年来接受内镜或手术治疗的966例连续1131例胃异型增生或癌症患者。比较HpIGN与HpNGN的临床病理特征。
图1 Hp-naïve胃肿瘤各组织学类型的内镜表现、低倍镜和高倍镜HE染色和具有代表性的免疫组化(IHC)。印戒细胞癌(SRCC)是一种褪色的平坦病变，组织学表现为未分化的肿瘤细胞，具有丰富的MUC5AC阳性黏蛋白和位于周围的细胞核。胃底腺型泌酸腺腺瘤或胃腺癌(OGA/GA-FG)表现为黏膜下肿瘤样形态，组织学上由柱状肿瘤细胞组成，常浸润黏膜下层，向MUC6阳性的主细胞分化。小凹型胃腺瘤(FGA)是一种上皮性息肉，由MUC5AC阳性的肿瘤小凹上皮组成。它主要表现为一个小的发红的，颗粒状表面的突起(树莓型)，很少表现为发白的平坦形态(平坦型)。肠型胃异型增生(IGD)由异型增生的肠化上皮组成，以幽门腺黏膜凹陷型病变的形态出现，CDX2阳性。
结果
603例患者746个病灶行内镜切除，420例患者431个病灶行手术切除。其中36例42个病灶在内镜切除无效后行手术切除，17例异时性多发肿瘤同时行内镜和手术切除。4例患者因电子病历数据不足而难以分析。因此，我们最终分析了966例1131个病变(补充图1)。根据上述标准，916例患者中有1068个病变被诊断为HpIGN(965例腺癌，103例管状腺瘤)，50例患者中有63个病变被诊断为HpNGN。在916例HpIGN患者中，171例接受了Hp根除治疗，258例未接受治疗，487例未接受治疗。
HpNGN病例数的年变化
近年来，HpNGN病例数的年变化呈快速增长趋势，提示人们对HpNGN的认识正在提高；前5年(2010-2014)2例，后5年(2015-2019)61例。补充图如图2所示。
临床特征
HpIGN和HpNGN患者的临床特征见表1。HpNGN患者的平均年龄明显年轻，女性患者也更常见。HpIGN和HpNGN患者吸烟和饮酒习惯的患病率均较高。HpIGN患者的动脉硬化发病率和个人癌症史较高，这两者都是与高龄相关的潜在混杂因素。
表1 患者人口统计
肿瘤的特点
HpIGN和HpNGN的肿瘤特征见表2。与HpIGN相比，HpNGN在近端区域的发生率明显更高，尺寸更小。组织学上，HpNGNs和HpIGNs均以分化型为主，且HpNGNs的比例略高于HpIGNs。HpNGN的组织学类型详见表3，包括57个分化型(35个FGAs，33个树莓型和2个平坦型，15个IGDs，6个OGA/GA-FGs，1个胃表型不定分化型肿瘤)和6个未分化型(SRCC)。HpNGNs在黏膜下或更深层胃壁浸润和淋巴血管浸润的发生率低于HpIGNs，其中黏膜下浸润多见于GA-FG病例，而浆膜浸润伴淋巴浸润在SRCC病例中发现，表现为快速进展的硬性癌(图2)。几乎所有HpNGNs均在病理早期发现。16.1%的患者出现在Ⅱ期及以上。
表2 肿瘤特征
表3 Hp-naïve胃肿瘤的组织学类型
图2 Hp-naïve，硬性胃癌。女性患者，50多岁，每年行内镜筛查，胃黏膜无萎缩，正常(A, B)。1年后胃泌酸腺区胃黏膜不规则增厚(C, D)，活检示印戒细胞癌。患者无Hp根除治疗史，血清抗Hp IgG抗体≤3U/mL，13C尿素呼气试验阴性。患者行全胃切除术(E)。组织学上，胃窦(F)和贲门区(G)黏膜无萎缩，正常，未见Hp感染，单核细胞浸润少。泌酸腺区域印戒细胞大量浸润黏膜层(H)，腺体结构破坏(I)。癌细胞以低分化腺癌(K)形式弥漫性浸润浆膜(J)，证实淋巴结转移。病理分期为ⅢA (T4aN1M0)
在这一早期阶段，HpNGNs的大小明显小于HpIGNs。两组之间的淋巴血管浸润率没有统计学差异，但在HpIGNs中有2.6%，而在HpNGNs中没有。
讨论
Hp是已知的胃癌发生的致癌因素。此前，人们认为Hp-naïve个体很少发生胃肿瘤，但近年来随着Hp-naïve人群的增加，关于HpNGN病例的报道也在迅速增加。HpNGN发病率上升的另一个原因被认为是全世界对这类肿瘤认识的增加。本研究发现，在近10年期间，多中心共检查了63例HpNGN病变，这些病变主要在后5年检测到，而单中心数据中有1068例HpIGN病变。先前报道的大多数HpNGN病例显示具有印戒细胞的低黏附性癌的组织学特征。分化型HpNGN的存在于2010年首次报道，其中OGA/GA-FG最早报道，其次是FGA和IGD等其他组织学类型。因此，HpNGNs在日常实践中已经引起了内镜医师的注意。
（译者注：相关资料，详见推荐补充阅读）
与Hp感染组相比，Hp-naïve组的SRCC和OGA/GA-FG的肿瘤发生年龄更小。此外，以往的综述报告显示，HpNGN患者的男女比例几乎为1，而CANCER STATISTICS IN JAPAN 2022显示，整个胃癌患者的男女比例为2.2(9万/40500)。HpNGNs的偶发突变可能导致发病年轻化和女性比例增加。虽然HpIGNs主要是通过多步突变发生的，需要很长的致癌期，但HpNGNs的发生主要是基于散发性突变，几乎与年龄无关，因此发病相对较早。此外，据报道，雌激素抑制胃癌的发展，导致男性为主的肿瘤发生。然而，这种对女性的抑癌作用在HpNGN患者中可能由于早期发病时短期暴露于雌激素而减弱。据报道，吸烟和饮酒等生活方式因素是胃癌的潜在危险因素，先前的一项研究表明，与Hp感染的SRCC病例相比，Hp-naïve中吸烟习惯的发生率更高。在本研究中，吸烟和饮酒在HpNGN患者中的患病率略低于HpIGN患者，但两种患者中均约有一半存在吸烟和饮酒，高于日本一般人群(吸烟19.8-26.7%，饮酒24.7-28.0%)。目前的HpNGN队列主要由FGA和IGD组成，其次是SRCC和OGA/GA-FG。因此，年轻发病、女性比例高、吸烟或饮酒高发可能是HpNGN患者的共同特征，无论其组织学类型如何。
本研究结果显示，HpNGNs在尺寸和浸润性上均低于HpIGNs，且多见于早期病理阶段。先前的报道显示，Hp-naïve SRCC与Hp感染的SRCC不同，大多表现为非浸润性，而在本队列中，SRCC很少进展为浸润性癌。一般来说，胃黏液蛋白表型的HpIGNs据报道与高度恶性相关，如癌性去分化和淋巴结转移。胃乳头状腺癌是一种胃表型癌，早期可能表现为小凹细胞分化，并常表现为淋巴浸润(图3)。
因此，尽管无论细胞异型性如何，FGA都表现出非浸润性(图4)，但由于其在日本的小凹细胞分化，FGA很可能被诊断为腺癌。相反，OGA/GA-FG是一种胃表型肿瘤，但无论是否感染Hp，几乎不会伴有淋巴结转移，除了Ki-67标记指数外，Hp感染与未感染的组织学差异不显著。至于IGD，据报道，Hp未感染的病例比Hp感染的病例的尺寸更小，后者会发展为浸润性癌，与传统的胃管状腺癌一样，表现出各种临床病理特征。据所知，这是第一次多中心分析表明，与HpIGNs相比，低恶性性质是HpNGNs的共同特征。然而，随着近年来大多数HpNGNs被广泛认识，其长期预后尚未阐明。此外，在本研究中，HpIGN和HpNGN的病例数存在较大差异，HpNGN队列在组织学类型上存在偏差。未来需要更大的HpNGN队列随访研究，包括足够数量的每种组织学类型，以充分阐明其临床病理性质，并审查日本推荐的内镜胃癌筛查的有效性，无论Hp感染状态如何。
图3 Hp感染患者的小凹型胃腺癌。白光图像显示表面凹凸不平的粗大突起(A)。放大NBI图像显示形状不规则的乳头状结构(B)。肿瘤腺体局限在黏膜层生长(C)，呈不规则状腺结构(D)，肿瘤细胞中MUC5AC的弥漫性强表达(E)。肿瘤深部部分无定形(F)，由于混合了低分化的腺癌(G)。D2-40抗体免疫组化染色显示尽管有黏膜内癌，但淋巴浸润(H)。
图4 Hp-naïve患者伴有树莓样外观的小凹型胃腺瘤。白光图像显示一个小的、发红的、颗粒状的突起病灶(a)。放大NBI图像显示不规则形状的乳头状结构和异常的毛细血管(B)。组织学上，肿瘤腺体呈非浸润性，上皮内生长(C)和不规则形状的乳头状结构(D)。肿瘤细胞表现出高度的异型性，其特征是顶端黏蛋白帽较少，细胞核分层程度较高(E)。免疫组织化学分析显示，MUC5AC在肿瘤细胞中弥漫强表达，提示小凹细胞分化(F)。
与具有巨大基因组改变和表观遗传畸变的HpIGNs相反，HpNGNs主要发生在有限体细胞突变的情况下。Nikaido等报道Hp-naïve黏膜内SRCC在67%(6/9)的病例中显示CDH1基因突变，其次是TGFBR2、Fat4和RNF43，但突变数量与正常胃腺相似。另外的功能实验表明，该突变比野生型KLF4质粒转染的细胞更能抑制上皮细胞的增殖，这解释了该肿瘤生长缓慢的本质。本研究参与者仅为日本患者。因此，应该谨慎地将这项研究结果直接应用于其他地区或人群。
总之，近年来日本HpNGN病例呈上升趋势。然而，无论组织学类型如何，该肿瘤的恶性程度都低于HpIGN。
参考文献：略。
