译者的话：本文为自学译文，敬请批判性阅读。
虽然近年来小凹型胃腺癌(foveolar-type gastric adenocarcinoma，FTGA)作为Hp非感染性胃癌之一而被广泛认识，但关于FTGA的报道较少，其临床病理特征尚不清楚。质子泵抑制剂(PPIs)诱导胃黏膜的各种形态变化，并改变原有息肉的外观，如胃增生性息肉(GHPs)或PPI相关的增生性息肉(PHPs)。因此，PPI可能难以区分FTGA和其他类型的胃息肉。据知，没有在停用PPI后FTGA缩小的病例。本文报告一例在停用PPI后短时间内FTGA出现明显的形态学变化的病例。
补充阅读：
病例报告
一名37岁男性因大便带血、贫血而转诊至本院，怀疑为结肠憩室出血。他曾服用强的松龙治疗系统性红斑狼疮和兰索拉唑预防消化性溃疡10年。患者行胃镜检查以筛查贫血，胃黏膜未见萎缩性改变，但观察到发白的镧沉积。这是他长期服用碳酸镧治疗慢性肾衰竭引起的高磷血症的结果。此外，在胃体上段大弯处观察到一个肿胀的小叶状亚蒂息肉，大小为25mm(图1a)。由于息肉表面不规则，怀疑为恶性肿瘤。然而，由于轻度异型性和局灶性Ki-67标记，病变顶部的两个活检标本不确定是否为瘤变(图1c,d)。在小弯处发现多个息肉，提示为PHPs(图1b)。这些病变的活检标本显示PHPs，从而诊断为PHPs。
图1 第一次胃镜检查的内镜和组织病理学结果。(a)白光图像显示肿胀的小叶状亚蒂息肉，大小为25mm。(b)胃黏膜背景。胃黏膜可见多个<10mm的增生性息肉，发白的镧沉积。(c)高倍镜下活检标本显示轻度异型腺体(HE)。(d)局灶性Ki-67标记。
随后，将患者的处方从兰索拉唑改为法莫替丁，并对息肉进行了随访。患者无根除史，血清Hp抗体水平(<5pg/mL)、粪便Hp抗原及组织病理学检查均不考虑Hp感染。2个月后，息肉大小缩小至8mm，外观无变化(图2a)，其他增生性息肉消失(图2b)。NBI-ME显示病变表面结构不规则(图2c)。此外，活检标本的病理诊断为管状腺癌(图2d)。2个月后，ESD切除息肉。在此期间息肉无改变。根据日本最新胃癌分类，组织学诊断为0-Ⅰ型，7×6mm，管状腺癌，高分化，pT1a(M)，pUL0，Ly0，V0，pHM0，pVM0。病变表层由管状腺癌组成(图3a-c)，表现为胃底腺囊性扩张和小凹上皮增生(图3d)。免疫组化结果显示，肿瘤细胞MUC5AC阳性，MUC2、MUC6阴性。Ki-67在几乎所有肿瘤细胞中均呈过表达(图4)。肿瘤细胞中胃蛋白酶原Ⅰ和H+/K+ ATP酶均呈阴性。最终病理诊断为FTGA。术后1年胃镜检查未发现胃癌及多发增生性息肉复发。
图2 PPI停用后的内镜和组织病理学检查结果。(a)病变缩小至8mm，呈阳性调。(b)胃背景黏膜。多发增生性息肉减少。(c)NBI-ME检查显示停药后表面不规则。(d)高倍镜下活检标本显示结构和细胞异型性，诊断为管状腺癌(HE)。
图3 ESD标本的组织病理学表现。(a)经ESD切除的标本(白线表示病变范围)。(b) 3号切片病变的组织学图像。HE染色。肿瘤上方的黑线表示病变范围。(c)黑色实框区域高倍显示结构异型的肿瘤腺体。(d)黑色虚线框区域的高倍放大显示肿瘤细胞下方的胃底腺扩张。
图4 免疫组织化学结果。肿瘤细胞MUC5AC阳性，MUC2和MUC6阴性。病灶表面可见Ki-67标记。
讨论
本文报告一例罕见的FTGA病例，在停用PPI后，形态学改变并伴有缩小。长期使用PPI可能影响FTGA的形态。因此，在停用PPI后，短期随访内镜检查可能是鉴别PHPs与恶性肿瘤的一种选择，但由于息肉缩小可能导致对其表面结构的详细观察，因此很难进行内镜检查。
FTGA是Hp阴性的胃癌之一，被认为是一种低度异型性肿瘤，多发生在胃的上/中段，在形态和部位分布上与胃底腺息肉或GHPs相似。因此，这些病变的鉴别诊断是重要的，因为它们的治疗方法不同，无论息肉是否有恶性潜能。NBI-ME对FTGA的诊断是有用的，因为它显示不同形状的乳头状或脑回样表面结构和不规则扩张的微血管密集生长。然而，即使使用NBI-ME，也尚未建立一种区分恶性肿瘤和这些息肉的方法。因此，病理和免疫组织化学是最可靠的。免疫化学显示FTGA-肿瘤细胞MUC5AC阳性，而MUC2很少观察到，MUC6阳性细胞可在腺体底部看到。最初，无法对息肉做出准确的诊断。因而认为，最初的活检导致胃癌的不明确诊断的原因是由于标本仅取自肿瘤的低度异型性区域，在ESD标本中Ki-67局灶性阳性。因此，正如本病例所示，停用PPI后息肉的缩小可能需要更详细的内镜观察和更精确的活检。
补充阅读：PPI相关胃黏膜改变
众所周知，PPIs可引起胃内镜下外观的改变，其副反应如胃底腺息肉、GHPs和PHPs。关于PHPs的内镜检查结果，他们被报道为淡红色，光滑，圆顶状息肉，直径<10mm。相反，一些研究提到了一例非Hp感染胃中>20mm的息肉，以及即使使用NBI-ME也难以在内镜下诊断肿瘤。停止长期使用PPI后GHPs的缩小也是众所周知的。对有症状性大胃息肉的患者停用PPI可能有用。然而，如果患者没有症状且不能排除息肉的恶性，会经常犹豫是否随访或切除。大小标准(>25mm)作为肿瘤改变的危险因素可能会有所帮助。然而，对于位于胃体上段大弯的病变，ESD在技术上是相对困难的，并且具有高度的侵入性。ESD是一种有效的手术，但大面积病变的整块切除可能很困难。停用PPI后息肉减少可能使这些手术更容易和更安全。
PPIs也被认为是胃癌的危险因素。一些报道描述了vonoprazan维持治疗反流性食管炎期间FTGA的发展。这可能令人担忧，因为FTGA可能是长期使用抗酸药的重要结果之一。因此，有必要了解肿瘤的发展，在长期服用PPI。在本病例中，考虑到息肉缩小后的内镜检查结果，考虑原始的FTGA受到PPI给药的影响，尽管由于缺乏PPI开始前的内镜图像，可能难以严格证明。
长期给药可引起壁细胞突起、胃底腺囊性扩张、间质水肿和小凹上皮增生。这些组织学改变可表现为胃息肉增加。本例中，ESD标本显示肿瘤腺体下方的胃底腺囊性扩张。然而，没有观察到壁细胞突起或间质水肿，而长期PPI使用者通常会观察到这一点。据报道，大多数患者在PPI治疗后的头几个月内发生壁细胞突起。虽然没有关于停药后多长时间这些组织学改变得到改善的报道，但一些研究报告在停药1个月后PHPs减少。因此，停用PPI可能在几个月内导致这些可逆的变化，并导致肿瘤缩小和形态改变。与其他因素一样，FTGA和PHP的碰撞或活检的影响可能导致肿瘤缩小。然而，在ESD标本中，肿瘤细胞几乎均匀分布，否认了碰撞病变。活检的影响也很难考虑，因为不是一个小的病变，只有两个从息肉的表面活检的小样本。
总之，本病例表明，长期使用PPI可能会导致FTGA的可逆性形态学改变。因此，在使用PPI期间，对任何胃息肉的癌症合并症的可能性进行随访是必要的。
