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介绍
家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种罕见的常染色体显性遗传性癌症易感性综合征，由大肠腺瘤性息肉病(APC)基因的体质致病性变异引起。FAP患者的特点是在结肠和直肠中出现数百到数千个息肉。如果没有适当的监测和治疗，经典型FAP患者在40岁左右发展为结直肠癌。结直肠癌是FAP患者最常见的死亡原因，占日本FAP相关死亡的60.6%。然而，近年来由于预防性结肠切除术适应症的建立，FAP患者的预后有所改善。
除结直肠癌外，FAP患者发生胃肠道各种肿瘤性和非肿瘤性病变的风险显著。例如，已知FAP患者的胃会发生各种胃病变，包括胃底腺息肉、胃腺瘤和胃癌。胃癌相关死亡占日本FAP患者死亡的2.8%。日本人患胃腺瘤和胃癌的风险高于西方人群。然而，最近来自美国的一项研究报告了FAP中胃癌发病率的快速增加。此外，据报道，一些胃腺瘤发展为胃癌。在这种情况下，FAP患者的胃腺瘤可能被认为是癌前病变。因此，早期发现胃肿瘤和结直肠病变对FAP患者都很重要。
在散发性病例中，利用黏蛋白表达和刷状缘对胃肿瘤的表型分类进行了广泛的研究。这些表型标记反映了胃肿瘤的内镜特征、增殖潜力、生物学行为和预后。然而，FAP患者胃肿瘤的患病率、表型表达、内镜特征和预后尚未得到充分的研究，目前仍不清楚。因此，本研究了FAP患者胃肿瘤的表型表达，主要是为了阐明它们与内镜检查结果的关系，并根据其表型评估了腺瘤病变大小随时间的变化。
患者及方法
1. 病人
2005年1月至2020年12月期间，42名FAP患者在日本冈山大学医院接受了治疗。其中29例患者行胃镜检查。从临床记录中回顾了内镜、放射学和生物学检查的资料。经内镜活检和/或切除标本组织学证实的胃肿瘤，评估黏蛋白和刷状缘标志物的表达，并根据免疫染色结果进行分类。首先，将胃肿瘤分为胃腺瘤组和胃癌组，并比较其临床病理特征。随后，进一步根据黏蛋白的表达对腺瘤进行亚分类，并比较两组间的内镜特征。
2. 内镜发现
对FAP患者随访期间获得的所有内镜图像进行回顾性分析。评估胃肿瘤的位置(U或M区：胃的上或中三分之一；L区：胃的下三分之一)，颜色(与背景黏膜相同，发白或发红)，宏观类型(隆起，平坦或凹陷)，背景黏膜萎缩(存在或不存在)，以及周围黏膜的胃底腺息肉(存在或不存在)。发白胃腺瘤进一步细分为乳白色或粉白色。将隆起的腺瘤亚分类为平坦隆起、突起和隆起的病灶伴中央凹陷。随访>1年，通过胃镜观察胃腺瘤患者肿瘤大小的形态学变化。将肿瘤增大定义为增大≥5mm。
胃镜下根据Kimura-Takemoto分级确定胃萎缩的程度，与萎缩性胃炎的组织学程度相关。
根据尿素呼气试验、快速脲酶试验、显微镜观察或内镜活检标本培养试验、粪便抗原试验、血清或尿液抗体试验或这些方法的组合来确定Hp感染状态。
3. 组织病理学
回顾了内镜活检标本和内镜切除标本，包括胃肿瘤。当在随访期间从1个胃肿瘤中获得多个活检标本时，使用最近收集的标本进行分析。将福尔马林固定的石蜡包埋块切成4μm厚的切片。对MUC5AC、MUC6、MUC2、CD10和CDX-2进行免疫组化染色。当肿瘤细胞染色率≥10%时，免疫染色结果为阳性。
将每个胃肿瘤分为胃型、混合型或肠型。胃型病变MUC5AC和/或MUC6阳性，但MUC2、CD10和CDX-2阴性。混合型病变MUC5AC和/或MUC6阳性，MUC2、CD10和/或CDX-2阳性。肠道病变MUC5AC和MUC6呈阴性，但MUC2、CD10或CDX-2呈阳性。
结果
1. FAP患者的特点
患者特征总结见表1.1。29例FAP患者(男性15例，女性14例)中，分别有22例(88%)、2例(8%)和1例(4%)被分类为经典型FAP、衰减型FAP和Gardner综合征。大多数患者(27/29，93%)有结肠切除术史，结肠切除术时的中位年龄为33岁(范围：13-56岁)。17例(59%)有明显的FAP家族史。19例检测患者中8例(42%)APC致病性种系突变阳性。12例(41%)患者有胃肠道外病变，包括硬纤维瘤(9例)、乳腺癌(1例)、Barrett食管癌(1例)、急性淋巴细胞白血病(1例)、导管内乳头状黏液瘤(1例)。
表1 基线患者特征。
胃病变中有21例(72%)胃底腺息肉，11例(38%)胃肿瘤，9例(31%)胃腺瘤，3例(10%)胃癌。胃多发肿瘤7例(24%)。性别、FAP亚型、有无结肠切除术、家族史、APC致病变异、胃肠道外病变、胃底腺息肉、十二指肠肿瘤和萎缩性胃炎在有和没有胃肿瘤的患者之间无差异。
2. 胃肿瘤的临床病理特征
表2总结了11例患者的32例胃肿瘤病变的临床病理特征。9例有23个胃腺瘤病变，3例有9个胃癌病变。每位患者胃病变数量见表3。
表2 胃腺瘤与胃癌的内镜表现比较。
表3 根据免疫表型分析患者胃肿瘤的临床特征及数量。
在23例胃腺瘤病变中，20例(87%)未接受特异性治疗，2例(9%)经内镜切除，1例(4%)经APC治疗。采用内镜切除病变2例和内镜活检标本21例进行组织病理学分析。虽然大多数胃腺瘤患者没有进行Hp感染情况的特异性检测(表3)，但在4个胃腺瘤病变(17%)中观察到萎缩性胃炎，而在其他17个病变(74%)中未观察到胃萎缩，这表明四分之三的腺瘤发生在未感染Hp的患者中。
9例胃癌病变中内镜切除3例，手术切除6例。虽然1例患者在整个胃部有多个胃癌，但术前内镜检查仅发现6个病变，并进行了活检。因此，仅对这6个病变的免疫表型和内镜特征进行了评估；手术切除后病理分析发现的其他病变未进行评估。所有的胃癌病变都是在Hp现症感染患者的胃中发现的。
免疫组化分析显示，约一半的胃腺瘤为胃型(48%)，其次为混合型(17%)和肠型(35%)。相比之下，没有一例胃癌病变为胃表型(0%)。5例(56%)和4例(44%)胃癌病变为肠型和混合型。
胃肿瘤的代表性内镜图像如图1所示。胃腺瘤与胃癌在位置上没有差异或肿瘤大小。相比之下，尽管两组的一些病变与背景黏膜的颜色相同，但大多数胃腺瘤(87%)为发白，而三分之二的胃癌(67%)为发红。宏观上，所有胃腺瘤均呈隆起型，而三分之二的胃癌(67%)呈凹陷型。在所有胃腺瘤中，肿瘤与周围正常黏膜的界限清晰，但在大多数胃癌中不清楚(89%)。胃腺瘤周围黏膜中胃底腺息肉的发生率(52%)高于胃癌(0%)。相反，萎缩性胃炎在胃腺瘤中较少出现(17 %)，而所有胃癌均在萎缩性黏膜中发现(100 %)。
图1 FAP患者胃肿瘤的内镜图像。(A-D) 4例胃腺瘤的代表性影像。可见发白隆起病灶，肿瘤与周围正常黏膜界限清晰。(A-C)胃型腺瘤周围黏膜可见胃底腺息肉(绿色箭头)。(D)没有萎缩性胃炎。1例患者胃下三分之一有1个混合型(黄色箭头)和3个肠型腺瘤(蓝色箭头)。(E-G) 3例胃癌的代表性图像，呈发红凹陷病灶。肿瘤与周围正常黏膜的界限不清。胃癌周围黏膜未见胃底腺息肉，而有萎缩性胃炎。黄色和蓝色箭头分别表示混合型和肠型癌症。
3. 胃腺瘤的内镜特征与免疫表型的关系
根据免疫染色结果，将胃腺瘤细分为胃型、混合型和肠型(图2-4)。表4总结了两组胃腺瘤内镜检查结果的比较。所有胃型腺瘤均发生在U区或M区，呈乳白色。主要表现为平坦隆起形态(82%)，呈地毯样外观。其他病变表现为突起病变(18 %)，呈半球形隆起。胃腺瘤周围黏膜均可见胃底腺息肉，背景胃黏膜未见萎缩。内镜下切除3例胃型腺瘤；其余8例随访1年。一半的病变体积增大，而另一半则没有变化。
表4 胃腺瘤的内镜特征与免疫表型的关系。
图2 胃型腺瘤图像。(A)胃镜图像显示胃上三分之一的乳白色平坦隆起病灶。绿色箭头表示胃型病变。(B,C)HE染色显示囊性扩张的导管。(D-H)腺瘤细胞免疫组化(D) MUC5AC和(E) MUC6阳性，但(F) CDX2，(G) MUC2和(H) CD10阴性。
图3 肠型腺瘤图像。(A)在胃的下三分之一处观察到两个粉白色病变，形态隆起，中央凹陷。蓝色箭头表示肠型病变。(B,C)病变活检标本的HE染色，显示由高柱状细胞组成的管状结构。(D-H)腺瘤细胞免疫组化(F) CDX2，(G) MUC2，(H) CD10阳性，(D) MUC5AC， (E) MUC6阴性。
图4 混合型腺瘤图像。(A)两个混合型腺瘤，与背景黏膜颜色相同，形态隆起，胃下三分之一处有中央凹陷。黄色箭头表示混合型病变。(B,C)病变活检标本的HE染色，显示由高柱状细胞组成的管状结构。(D-H)腺瘤细胞免疫组化阳性(D) MUC5AC，(E) MUC6，(F) CDX2，(G) MUC2，(H) CD10。
四分之三的肠型腺瘤位于L区(75%)，表现为隆起伴中央凹陷(75%)。所有病变呈粉白色(100 %)。1/4的肠型腺瘤背景黏膜萎缩，而所有肠型腺瘤周围黏膜未见胃底腺息肉。在观察期间，没有肠型腺瘤的大小增加。
1例(病例5)同时有1例混合型和2例胃型腺瘤。另一例患者(病例8)有1例混合型和3例肠型腺瘤。混合型腺瘤的内镜特征与前者胃型腺瘤和后者肠型腺瘤相似。另一位患者在幽门区有2个混合型腺瘤。这些混合型腺瘤与背景黏膜颜色相同，形态隆起伴中央凹陷，难以与疣状胃炎区分。一种类似肠型腺瘤的病变可以观察10年，大小没有变化。
4. 胃癌FAP患者的治疗及预后
本研究中3例FAP患者并发胃癌。1例患者(病例9)行L区胃癌内镜黏膜下剥离术。切除组织的组织学检查证实为高分化腺癌，局限于黏膜层，未侵犯淋巴和血管。另一例患者(病例10)行胃切除术。如前所述，切除标本的病理检查显示整个胃中有多个胃癌。切除组织的组织学检查证实高分化腺癌，局限于黏膜层，无淋巴结转移。另一位患者(病例11)在M区有2例胃癌，并行内镜黏膜下剥离。一例病变为局限于黏膜层的高分化腺癌，未侵犯淋巴和血管；另一病变为浸润黏膜下层及血管的高分化腺癌。由于既往有幽门胃切除术的病史，后一种病变在没有追加手术切除的情况下被严格随访。术后8年、4年、10年均无复发。
讨论
本研究探讨了FAP患者胃肿瘤的内镜表现。根据免疫染色结果，胃腺瘤包括胃型、混合型和肠型。相比之下，胃癌表现为混合表型或肠型，没有胃型癌症。本研究结果表明，大多数胃腺瘤在非萎缩性胃黏膜中表现为发白隆起的病变，而与表型分类无关，而胃癌主要是发红的凹陷病变，发生在Hp现症感染的萎缩性胃黏膜中。在没有FAP的患者中，众所周知，胃腺瘤表现为发白的隆起形态，而发红和凹陷形态则表明胃癌而不是胃腺瘤。因此，本研究中FAP患者胃腺瘤和癌变的内镜特征与已知的无FAP患者散发性胃腺瘤和癌变的特征是一致的。黏蛋白表型的组织病理学分析揭示了不同表型胃腺瘤的不同内镜特征。例如，所有胃型腺瘤均发生在非萎缩性黏膜、周围存在胃底腺息肉的黏膜以及胃的U区或M区，并表现为乳白色平坦隆起或突起病变。同时，肠型腺瘤的典型内镜特征包括发生在胃的L区和粉白色隆起的病灶，并伴有中央凹陷。虽然在胃镜检查中有时很难识别胃腺瘤，特别是那些在大量(地毯状)胃底腺息肉背景下出现的形态平坦隆起的胃腺瘤，但了解这些特征将有助于内镜医师及时诊断FAP患者的胃型腺瘤。
大多数散发性胃腺瘤具有肠表型，胃型腺瘤，包括小凹型腺瘤和幽门腺腺瘤，通常并不常见（译者注：文首补充阅读）。相反，FAP相关的胃腺瘤多为胃型腺瘤，尤其是小凹型腺瘤，以胃底腺息肉为背景，无萎缩性胃炎。肠型腺瘤在西方国家的FAP患者中较少见，但在日本很常见。Nakano等报道FAP患者胃内所有肠型胃肿瘤均表现为萎缩性胃炎，在散发病例中较为常见。相反，Shimamoto等报道了几例肠型腺瘤未伴有萎缩性胃炎。本研究虽未对肠型腺瘤病例进行Hp感染的充分研究，除1例混合型腺瘤外，均未见明显黏膜萎缩。这些结果提示FAP患者的某些肠型腺瘤可发生在胃黏膜而不萎缩。
先前的研究报道了胃肿瘤伴FAP的内镜表现（译者注：文首补充阅读）。Shimamoto等研究了56例FAP患者的胃肿瘤，根据位置(L：胃窦和幽门，UM：胃其余部分)和颜色(W：发白，T：半透明，R：发红)将其分为4种类型。他们报道了93%被分类为UM-W或UM-T型的病变为胃表型，61%被分类为L型的病变为肠道或混合表型。Nakano等研究了13例FAP患者的30种胃肿瘤，包括腺瘤和黏膜内癌。所有非萎缩性胃炎的胃肿瘤(100%)呈发白，而大多数萎缩性胃炎的胃肿瘤(65%)呈发红。本研究进一步将发白分为乳白色和粉白色，分别对应胃型和肠型腺瘤。虽然判断胃肿瘤的颜色是一种主观评价，但这些内镜检查结果可能与黏膜表型和异型增生的等级有关，并可能有助于选择治疗方法。
在本研究中，胃癌发生于Hp感染的FAP患者。胃镜检查显示发红凹陷病灶伴胃萎缩。因此，内镜医师必须小心，不要忽视这样的病变，特别是在萎缩的胃黏膜。无FAP患者胃癌的发展与Hp感染密切相关，Hp感染在亚洲很常见。据报道，Hp感染会增加FAP患者发生胃腺瘤(胃癌的前体病变)的风险。与零星病例类似，本研究结果提示Hp感染与FAP患者胃癌之间可能存在关联。
本研究中胃癌表现为混合型或肠型表型，未见胃癌。先前的病例报告描述了由胃底腺息肉病引起的胃腺癌，与Hp感染无关。目前尚不清楚FAP患者的胃腺瘤是否通过腺瘤-癌序列增加了癌变的风险。一些报道表明，结肠腺瘤-癌序列参与了FAP相关的胃癌发生。在本研究中，12例胃腺瘤合并胃底腺息肉病，其中4例(33%)在观察期内体积增大。因此，考虑到癌变的可能性，选择合适的治疗策略是很重要的。
FAP患者胃腺瘤的长期预后及其最佳治疗尚未完全阐明。Lida等研究了13例FAP或Gardner综合征患者的胃腺瘤，平均随访6.8年。随访期间，6例患者新发胃腺瘤，其余7例患者在数量、大小及组织学特征上均无明显变化。最近在英国和荷兰的研究显示，高级别异型增生的腺瘤明显大于低级别异型增生的腺瘤。研究小组提出了FAP患者胃腺瘤治疗的新框架，建议对5-20mm的病变进行内镜下黏膜切除术，对>20mm的病变进行内镜黏膜下剥离术。然而，在实际的临床环境中，只有三分之二的患者(61%)接受了胃腺瘤切除或消融。
本研究结果显示，半数胃型腺瘤增大≥5mm。因此，考虑到其生长潜力，无论肿瘤大小，胃型腺瘤都应进行内镜切除。同时，在至少7年的观察中，肠型或混合型病变的大小均未增加。Abraham等将胃腺瘤分为肠型和胃小凹型，前者至少含有局灶杯状细胞和/或Paneth细胞，后者完全由胃黏液细胞包裹，如周期性酸-希夫/阿利新蓝染色所示。肠型腺瘤比胃小凹型腺瘤(包括FAP患者)更容易出现高级别异型增生、息肉内腺癌、周围胃黏膜肠化生和胃炎。虽然采用形态学标准的分类方法与本研究对黏蛋白进行免疫标记的方法不同，但本研究中肠型腺瘤与萎缩性胃炎或肠化生无关，其恶性潜能可能与Hp感染和萎缩性胃炎有关。虽然在没有萎缩性胃炎的≤20mm肠型腺瘤中不切除随访是可以接受的，因为在本研究中它们的大小没有增加，但这一概念需要进一步的研究，样本量更大，观察期更长。总的来说，基于表型变异的腺瘤管理是优选的，考虑到它们在生物学行为上的差异。
总之，本研究探讨了FAP患者的胃腺瘤和肿瘤。根据表型变异详细分析发现胃型腺瘤发生于U区或M区非萎缩性黏膜，并伴有胃底腺息肉。这些腺瘤表现为乳白色平坦、隆起或突起的病变。大多数肠型腺瘤呈粉白色，发生在L区，表现为病灶隆起伴中央凹陷。胃癌表现为淡红色，凹陷病变伴胃萎缩。了解这些内镜特征将有助于FAP患者及时诊断和适当处理胃病变。
参考文献：略。
