内镜下黏膜剥离术(ESD)是目前广泛应用于淋巴结转移风险极低的早期胃癌的微创治疗方法。日本胃癌治疗指南2021(第6版)中ESD的绝对适应征包括≤3cm的分化型黏膜腺癌，伴有溃疡(UL1)。在日本肿瘤组0607研究中，纳入470例早期胃癌患者，其中UL1(≤3cm)患者207例，317例患者获得根治性内镜切除后无复发。然而，本文报道一例黏膜下层局部复发、淋巴结转移和肝转移的病例，发生在ESD治疗16个月后。
病例报告
一名70岁男性，5年前因浅表性食管鳞状细胞癌行ESD手术，现行食管胃十二指肠镜检查。在胃角小弯处发现不规则溃疡病变(图1a)。活检标本很难诊断为肿瘤或非肿瘤。继续用20mg伏诺哌赞治疗，3个月后的EGD显示溃疡已愈合，并出现溃疡瘢痕(图1b)。在瘢痕肛侧可见小的发白黏膜，放大NBI显示不规则的微表面结构，有分界线(图1c,d)。活检标本显示为高分化管状腺癌。CT未发现淋巴结或远处转移。临床诊断为ⅠA期胃腺癌(cT1aN0M0)，采用ESD作为绝对指征(图2a)。尽管由于溃疡瘢痕的黏膜下明显纤维化而在切除病变时遇到了挑战，并且手术时间延长(195分钟)，但在没有任何不良事件的情况下实现了整块切除(图2b)。病理检查显示，切除标本为高分化腺癌(tub1)，大小为3×2mm，黏膜内，溃疡瘢痕，无淋巴血管浸润，肿瘤切缘阴性(图2c,d)。虽然在部分切除标本中观察到从切面侧切入病变，但这种切割并未延伸到肿瘤部分；因此，根据日本胃癌治疗指南2021(第6版)将其诊断为内镜治愈A (eCuraA)。ESD三个月后，患者因黑便接受EGD和CT扫描检查。由于EGD显示ESD后溃疡出血，内镜下进行止血。CT未见复发，ESD后5个月EGD未见复发，证实溃疡愈合。随后，患者每年接受内镜检查。
图1 EGD显示早期胃癌位于胃角小弯。(a) EGD显示不规则溃疡性病变。(b) 3个月后的EGD显示溃疡瘢痕。(c, d)病变在放大NBI上呈不规则的微表面结构，有分界线。
图2 (a, b)ESD整块切除早期胃癌。(c, d)病理检查显示大小为3×2mm的高分化腺癌(tub1)(红框)，黏膜内，黏膜下层溃疡瘢痕纤维化(蓝虚线)。无淋巴血管浸润，肿瘤切缘阴性。
术后16个月行EGD监测及血液分析。虽然EGD仅显示溃疡瘢痕(图3a)，但血清癌胚抗原水平升高至7.4ng/mL(正常范围<5.0ng/mL)。因此，CT显示胃窦壁增厚，远端不规则肿块(图3b,c)。此外，18F-FDG-PET/CT显示FDG摄取于胃窦、不规则肿块和肝脏(图3d)。EUS显示胃窦区有一个内部异质性肿块，从黏膜下层延伸至固有肌层(图4a)。由于影像学检查没有其他主要发现，考虑胃癌可能复发，并采用EUS引导下22号针细针活检(EUS-FNB)。EUS-FNB标本显示管状腺癌(图4b)，免疫化学染色与切除的ESD标本相似(CK7 +；CK20 +；CDX2 -；HNF4α +；SATB2 -；P53 野生型；癌胚抗原 +)。因此，诊断为黏膜下肿瘤样外观的局部复发，淋巴结转移和治愈性切除后的肝转移。因胃癌复发导致胃空肠恶性狭窄，行姑息性胃空肠搭桥手术。患者能够进食后，食量逐渐减少，确诊3个月后死于胃癌。
图3 内镜检查结果，CT和18F-FDG-PET/CT图像。(a)EGD显示单一溃疡瘢痕。(b, c) CT显示胃窦壁增厚(白色箭头)，远端不规则肿块(白色箭头)。(d) FDG-PET/CT显示肝脏中FDG的摄取。
图4 (a)超声内镜检查显示胃窦区有一个内部异质性的肿块，从黏膜下层一直延伸到固有肌层。(b)超声内镜引导下细针活检标本显示管状腺癌。
讨论
根据目前第6版《胃癌治疗指南》，eCuraA的特点是满足以下标准：整块切除，阴性水平切缘(HM0)，阴性垂直切缘(VM0)，无淋巴血管浸润(Ly0, V0)，分化型为主腺癌，pT1a，UL0，任何肿瘤大小或UL1，≤3cm；未分化型为主腺癌，pT1a，UL0，≤2cm。建议在eCuraA切除术后每年随访内镜检查以发现异时性胃癌。本例病例，经病理检查及每年内镜随访，根据指南诊断为eCuraA(分化型为主腺癌，pT1a，UL1，≤3cm)。然而，16个月后，观察到局部复发，黏膜下肿瘤样外观，淋巴结转移和多发肝转移。诊断为转移性复发后，病理学专家复查了深切和D2-40等免疫化学染色的ESD标本，未见黏膜下浸润、淋巴血管浸润等非治愈性因素。一项早期胃癌内镜切除后长期生存的多中心前瞻性队列研究显示，eCuraA患者局部复发和转移复发的比例分别为0.15%(10/6855)和0.06% (4/6855)。虽然不常见，但在实现eCuraA的患者中存在局部或转移性复发的可能性。
Kawabata等报道1例黏膜内分化早期胃癌根治性ESD术后局部复发，最大直径30mm。在密切随访中发现的大多数局部复发性胃癌是黏膜内癌。值得注意的是，已有文献表明ESD是内镜切除后局部复发胃癌的一种安全有效的治疗方法，具有良好的长期预后。Hanaoka等报道了一例病理混合型黏膜内胃癌根治性ESD后出现淋巴结及肝脏转移的病例。PubMed的一项综述显示，在实现eCuraA的患者中，只有7例报告出现局部复发、淋巴结转移或肝转移；因此，这是首次报道局部复发，黏膜下肿瘤样外观和远处转移。
ESD后局部复发和转移性复发的原因不同。局部复发通常是由于肿瘤切除不完全造成的残余。Lee等人报道，与肿瘤残留相关的危险因素包括手术时间长，病变位于胃的上三分之一，阴性切缘小于1mm。此外，未分化胃癌成分的存在和溃疡的发现已被报道为淋巴结复发的危险因素。在Hanaoka等人的病例中，病理检查未发现溃疡；然而，观察到低分化成分，这是淋巴结复发的危险因素。在本病例中，在切除边缘未发现肿瘤，也未发现未分化胃癌成分的证据。然而，由于在黏膜下层观察到广泛的溃疡瘢痕，可能在垂直切缘存在残留的潜伏肿瘤，或者可能未发现淋巴血管浸润等非治愈因素。
本文一例罕见的局部复发，伴有黏膜下肿瘤样外观，淋巴结转移和肝转移的患者，该患者已实现eCuraA。虽然大多数实现eCuraA的患者确实没有复发，长期预后良好，但对于早期胃癌合并UL1或手术时间较长的病例，应重新评估淋巴血管浸润等非治愈因素的存在，并需要仔细随访，以考虑在根治性切除后转移复发的可能性。
参考文献：略。
