译者的话：本文为自学译文，敬请批判性阅读。本文删减较多，如有需要，请阅读文末参考文献。
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近期在某些平台看到本公众号的内容截图，细看文章的图片内容，确实在断章取义，外加一本正经胡说八道![]()
。基于宣传知识(zhuang bi)的角度，建议可以认真点把内容捋捋，别忽悠同行也忽悠自己，看着确实有点难受![]()
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基于基因表达的亚型被广泛认为是疾病分层的相关来源。尽管该技术被广泛使用，但其转化和临床应用受到不同结果的阻碍，这可能与不同患者队列、样本制备方法和基因表达平台应用的数据处理和算法的差异有关。在缺乏进行此类分析的明确方法论“黄金标准”的情况下，需要一个整合和比较多种战略的更一般的框架，以有原则的、公正的方式确定常见疾病模式。本文描述了这样一个框架及其应用，以阐明CRC的内在亚型。对已发表的基于基因表达的CRC分类的检查显示只有表面上的相似性。例如，所有的研究小组都发现了一种富含微卫星不稳定性(MSI)的肿瘤亚型和一种以间充质基因高表达为特征的肿瘤亚型，但未能在其他亚型中实现完全的一致性。因而设想，通过对一组共同样本的各种方法获得的亚型分配进行全面的交叉比较，可以解决CRC亚型数量和解释上的不一致。CRC亚型联盟(CRCSC)的成立是为了评估现有的基于基因表达的CRC亚型算法中是否存在核心亚型模式。认识到转录组学代表了与细胞或肿瘤表型和临床行为最密切相关的高通量分子数据水平，CRCSC还想表征核心亚型的关键生物学特征，整合和面对所有其他可用的数据源(突变、拷贝数、甲基化、microRNA和蛋白质组学)，并评估亚型分配是否与患者预后相关。此外，CRCSC的目标是建立一个合作的、基于社区的癌症亚型的重要范例，这将促进分子亚型的转化到临床，不仅适用于结直肠癌，也适用于其他恶性肿瘤。CRCSC评估了六种CRC亚型分型算法的结果。图1为分析工作流程。(a) 6组18个共享数据集的亚型分类。(b)六个亚型平台的一致性分析和网络分析方法的应用，以确定共识亚型集群。(c)从汇总的基因表达数据集和一致的亚型标签中开发一致的亚型分类器。(d)共识亚型的生物学和临床特征。CRCSC开发了一种基于网络的方法来研究六种CRC分类系统之间的关系，确定了六个独立分类系统中具有显著互联性的四个稳健共识分子亚型(CMSs)(图2)。基于网络的方法揭示了一组核心共识样本，即代表每个CMS的肿瘤，组间亚型标签一致性高。剩余的未标记(非共识)样本，没有一致的亚型标签关联模式，代表了相当大比例的原发性肿瘤。图2 结直肠癌共识亚型的识别及分类框架在非共识样本中的应用在基因组畸变方面(图3)，CMS1样本发生了超突变，体细胞拷贝数改变(SCNAs)的发生率较低。通过反相蛋白质阵列(RPPA)分析，CMS1包含了大多数MSI肿瘤，并且过度表达了参与DNA损伤修复的蛋白质，这与DNA错配修复缺陷一致。TCGA中甲基化谱的分析表明，CMS1肿瘤显示出广泛的高甲基化状态。相反，通过SCNA计数测量，CMS2–CMS4表现出更高的染色体不稳定性(CIN)。与其他亚型相比，在CMS2中检测到更频繁的致癌基因拷贝数增加和肿瘤抑制基因拷贝数损失。与其他CIN肿瘤相比，CMS3样本具有独特的整体基因组和表观基因组特征：(i) SCNAs始终较少，这种关联不能用肿瘤纯度的差异来解释；(ii)近30%的样本发生了超突变，与MSI状态重叠；(iii) TCGA样本中CpG岛甲基化表型(CIMP)低簇的发生率较高，具有中等水平的基因高甲基化。接下来，CRCSC试图确定与CMS组特异性相关的突变。虽然发现某些亚型内的突变明显富集，例如CMS1中BRAF突变的频繁发生(与已知的该事件与MSI肿瘤的关联一致)和CMS3中KRAS突变的过度代表，但没有一个亚型是由单个事件定义的，也没有遗传畸变限于一个亚型。同样，尽管编码转录因子HNF4A的基因扩增在CMS2中富集，但未检测到与亚型强烈相关的独特和复发的SCNA。由于单个基因组异常不能清楚地描述CMS组，使用TCGA数据对突变和拷贝数事件进行了综合分析，以发现可能是各种亚型生物学基础的信号转导级联。除了CMS1和CMS3中受体酪氨酸激酶(RTK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的几乎普遍的遗传激活外，未发现特异性的关联。这支持了CRC中通常假设的驱动事件的肿瘤在生物学上仍然存在显着差异的观点，并突出了该疾病中非常差的基因型-表型相关性。CMS组与临床变量之间有重要关联(图4)。CMS1肿瘤多见于右侧病变的女性，且具有较高的组织病理学分级。相反，CMS2肿瘤主要为左侧病变。而CMS4肿瘤往往在更晚期(III期和IV期)被诊断出来。为了确定CMS组在结局上是否存在差异，对合并数据集进行了Cox比例风险分析，并分别对参加统一随访的临床试验(PETACC-3临床试验)的患者亚组进行了Cox比例风险分析。在调整了临床病理特征、MSI状态和BRAF或KRAS突变的存在后，无论患者队列如何，在单因素和多因素分析中，CMS4肿瘤导致更差的总生存期和更差的无复发生存期。还发现CMS2患者复发后的生存率更高(图4)，该亚群中长期幸存者的比例更大。值得注意的是，CMS1人群在复发后的生存率非常低(图4)，这与最近的研究一致，研究显示复发的MSI和BRAF突变的CRCs患者预后更差。这些无监督基因表达特征的预后差异证实了每种CMS所涉及的内在生物学过程的临床相关性。本文报告了一个由专家群体进行的发现工作，以确定共识的基于基因表达的CRC亚型分类系统。由于迄今为止最大的CRC队列分子注释的协作生物信息学工作，以及独立研究人员先前的努力，该联盟成员的分析建立了一个共识的分子分类系统，允许将大多数肿瘤分类为四种强大亚型之一。每个亚型内在生物学基础的显著差异支持了这种疾病的新分类(图5)。相信这种新的分类[CMS1 (MSI免疫)，CMS2(典型)，CMS3(代谢)和CMS4(间质)]将促进未来在CRC领域的研究，并应被采用用于CRC分层。从生物学的角度来看，该分类能够完善“非MSI”亚型的数量和解释，这些亚型占原发性CRC样本的近85%。本文还描述了强烈的分子关联，特别是对于缺乏间充质表型的样本。从临床角度来看，在结直肠癌中，与许多其他癌症类型一样，尚不清楚哪些特征将提供最相关的亚分类工具。需要强调的是，尽管CMS组富含一些基因组和表观基因组标记，但本文描述的它们之间的关联不允许对基因表达亚型进行分类，因此强化了转录标记允许细化疾病亚分类的概念，而不是目前验证的生物标记所能实现的。例如，尽管具有野生型RAS的肿瘤被认为是晚期癌症治疗决策的同质实体，但它们在不同的CMS组中被发现，具有深刻的生物学差异，有望转化为异质性的药物反应。图5 结肠直肠癌的拟议分类，反映了基于基因表达的分子亚型的显著生物学差异。定性和临床相关的疾病分型需要时间和多种资源。本文的CRC亚分类工作是一个循序渐进的过程。CMS组是目前可用于CRC的最可靠的分类系统，具有明确的生物学可解释性，也是未来临床分层和基于亚型的靶向干预的基础。假设CRC肿瘤分子同质亚群的鉴定，以及这些样本中潜在驱动事件的表征，将推进有效的药物开发策略。最近，MSI状态被发现可以预测免疫检查点阻断在晚期结直肠癌中的益处，证实了将潜在生物学知识与药物开发策略相结合的价值。虽然这在这一点上是不可否认的推测，但在CMS2样本中发现的癌基因扩增，CMS3肿瘤的突出代谢激活和CMS4恶性肿瘤的TGF-β信号依赖性，为开发新的CRC靶向治疗提供了强大的潜力，产生了明确的和合理规模的群体来检测这些假设。本文提出的框架为CRC亚型提供了一个共同的基础，随着其他“组学”数据来源的整合和特定药物干预下的临床结果的出现，该框架将在未来进一步完善。希望这种具有强大临床和临床前专业知识的独立小组之间的专家合作和数据共享模式将被其他疾病领域所模仿，以加速对肿瘤生物学的理解。
