沧海拾贝：肿瘤学与免疫学初遇

文摘 2024-10-10 02:46 广东

译者的话：本文为自学译文，敬请批判性阅读。

癌症的特点是积累了可变数量的基因改变和失去正常的细胞调节过程。人们早就知道这些事件会导致新抗原、分化抗原或癌抗原的表达，这些抗原会导致与癌细胞表面的主要组织相容性类Ⅰ(MHCⅠ)分子结合的肽的呈现，从而将癌细胞与正常细胞区分开来。Boon等的工作证实，癌症特异性肽-MHCⅠ复合物可以被癌症患者自发产生的CD8+ T细胞识别。然而，即使发生了T细胞反应，它们也很少提供保护性免疫，也不能动员它们为治疗提供基础。

来自人类癌症的结果表明，克服淋巴器官(检查点)和肿瘤床(免疫启动功能)对T细胞反应的负调节因子可能解释了许多患者免疫保护失败的原因。肿瘤微环境中的因子可以调节现有激活的抗肿瘤T细胞免疫反应，起到免疫变阻器或“免疫抑制剂”的作用。这类分子，包括PD-L1:PD-1，强调了癌症中的免疫反应反映了一系列精心调节的事件，这些事件可能不是单个的，而是作为一个整体来最佳地解决。

为了使抗癌免疫反应有效地杀死癌细胞，必须启动一系列循序渐进的事件，并允许其迭代地进行和扩展。这些步骤被称为癌症-免疫周期(图1)。在第一步中，由肿瘤发生产生的新抗原被释放并被树突状细胞(DCs)捕获进行处理(步骤1)。为了使这一步产生抗癌T细胞反应，它必须伴随着指定免疫的信号，以免诱导外周对肿瘤抗原的耐受。这些免疫原性信号可能包括促炎细胞因子和垂死肿瘤细胞或肠道微生物群释放的因子(图2)。接下来，DCs将捕获的MHCⅠ和MHCⅡ分子上的抗原呈递给T细胞(步骤2)，导致启动和激活针对癌症特异性抗原的效应T细胞反应(步骤3)，这些抗原被视为外来抗原或对其中枢耐受不完全。免疫反应的性质在这一阶段确定，代表T效应细胞与T调节细胞比例的关键平衡是最终结果的关键。最后，激活的效应T细胞进入(步骤4)并浸润肿瘤床(步骤5)，通过其T细胞受体(TCR)与其与MHCI结合的同源抗原(步骤6)之间的相互作用特异性识别并结合癌细胞，并杀死其靶癌细胞(步骤7)。杀死癌细胞释放额外的肿瘤相关抗原(步骤1)，以增加后续循环中反应的广度和深度。在癌症患者中，癌症-免疫周期并没有达到最佳状态。肿瘤抗原可能无法被检测到，DCs和T细胞可能将抗原视为自身而非外来，从而产生T调节性细胞反应而不是效应性反应，T细胞可能无法正确地返回肿瘤，可能被抑制而无法浸润肿瘤，或者(最重要的)肿瘤微环境中的因素可能抑制这些产生的效应细胞。

图1 癌症-免疫周期

图2 肿瘤免疫周期中的刺激和抑制因子

癌症免疫治疗的目标是启动或重新启动癌症免疫的自我维持周期，使其能够扩增和繁殖，但不至于产生无限制的自身免疫炎症反应。因此，癌症免疫疗法必须仔细配置以克服负反馈机制。尽管检查点和抑制剂内置于每个步骤中，以反对持续扩增，并可以抑制或阻止抗肿瘤免疫反应，但最有效的方法将涉及选择性地针对任何给定患者的限速步骤。放大整个循环可能提供抗癌活性，但潜在的代价是对正常细胞和组织造成不必要的损害。许多最近的临床结果表明，一个常见的限速步骤是免疫抑制功能，免疫抑制发生在肿瘤微环境中。

图3可能影响癌症-免疫周期的疗法

了解与癌症相关的固有免疫生物学的目的是更好地确定利用人体免疫反应对抗癌症的策略，以实现持久的反应和/或安全地完全根除患者的癌症。目前有多种癌症治疗方法，但很少有像免疫治疗那样复杂的。多个系统因素可以影响或促成免疫治疗的成功或失败，并增加了这种复杂性。结果可能会被许多目前未测量的变量所混淆。然而，由于人类免疫学可能是复杂和不完全理解的，对癌症的免疫反应可能比癌细胞本身的生物学更复杂和更少。

参考文献，略。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzNjAzMTEwNQ==&mid=2247487406&idx=1&sn=c04d296c0b0ebc813e66883ff49448e2

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