沧海拾贝：癌症是一种失调的表观基因组

文摘 2024-10-08 23:00 广东

译者的话：本文为自学译文，敬请批判性阅读。

在发现癌症的表观遗传修饰之前，经典的肿瘤生物学就表明，基因表达的普遍破坏可能是不受调节的肿瘤生长、侵袭和转移的关键特性的基础。也许最早认识到基因表达在癌症中的重要性的人是Sidney Weinhouse，他描述了癌细胞生物化学的普遍破坏，这种破坏主要集中在与代谢有关的同工酶上。然而，自从在人类肿瘤中发现致癌基因突变以来，癌症遗传学的主要焦点一直放在突变上。尽管关键的突变变化对于目前所认识的肿瘤生长的启动是必要的，并且可能是脱离细胞生态位所必需的，表观遗传修饰也具有关键作用：这些修饰允许在不断变化的环境中快速进行细胞选择，从而以牺牲宿主为代价为肿瘤细胞带来生长优势。这一观点与遗传模型并不矛盾，实际上是一致的，但它将表观遗传学置于癌症生物学的核心，从癌症发生部位的正常前体细胞，到肿瘤进展的所有阶段，再到晚期转移性疾病。

人类癌症DNA甲基化的第一次实验，将人类结直肠癌样本与从同一患者分离的匹配的正常黏膜样本进行了比较，显示出广泛的低甲基化涉及大约三分之一的单拷贝基因。为了响应肿瘤抑制基因的发现，后来的研究重点是鉴定沉默基因作为突变的替代品，首先是Horsthemke及其同事观察到RB1的启动子超甲基化。在2000年，微阵列的成熟和下一代测序技术的出现，以及生物学中数据驱动发现的兴起，带来了重要的新见解。其中包括发现全基因组表观遗传稳定性的丧失，这在不同的肿瘤类型中很常见。这似乎是个体基因低甲基化和高甲基化的潜在机制，这是该领域的历史焦点。回顾近期研究发现，癌症是一种状态，在这种状态下，表观基因组被允许具有比正常体细胞组织更大的可塑性。这种增加的表观遗传可塑性是发育或出生后对损伤反应的正常组成部分，但其在癌症中的构成性激活导致表观遗传异质性，从而导致大多数经典癌症特征。

图1 癌症表观基因组的改变会导致表观遗传失调

癌症是表观遗传失调

总之，大多数癌症可能具有几种常见的表观遗传修饰：染色质的大规模改变涉及LOCKs或LADs和低甲基化，以及CGI甲基化边界稳定性的丧失，导致CGI高甲基化，低甲基化的CGI和异常的基因表达。这将导致向杂交干细胞状态漂移，Polycomb靶区甲基化增加，多能性位点甲基化缺失。对这些结果的一个简单统一的解释是，癌症是由表观遗传失调引起的，这可以解释在个体癌症中观察到的高度表型变异性，并导致癌细胞独立于宿主生存的选择。

表观遗传学和癌症特征

癌症通常被视为一组复杂的多种疾病，主要由体细胞突变驱动，涉及十种特性的增加：增殖增强、生长抑制因子逃避、抗凋亡、复制不朽、血管生成、炎症、代谢改变、基因组不稳定性和转移信号。作者认为，表观遗传破坏是所有这些过程的核心，突变使这些破坏成为可能，并在这些破坏中发挥作用。癌症的标志性特征不仅由突变引起，而且通常通过随机表观遗传变异(如上所述)和有利于癌细胞生存和生长的表型的自然选择(以牺牲宿主为代价)引起。图2以图形方式描述了这一点，其中表观基因组位于环境、基因突变和肿瘤细胞生长的交叉点。

图2 表观遗传修饰和癌症特征突变的合作

表观遗传损伤来自致癌物或饮食(如蛋氨酸)，以及损伤和炎症(如上文所述，EMT中LOCKs和LADs的改变)。随着时间的推移，表观基因组的维护错误——即简单的衰老——也可能在累积随机表观遗传损伤中发挥作用。维持表观遗传完整性的机制以两种方式中的一种被破坏：通过编码这些机制的基因的突变或通过这些基因中的表观遗传修饰本身导致正反馈。导致正反馈的表观遗传修饰的例子包括EZH2的表观遗传沉默和结直肠癌的印迹丢失(LOI)。这种受损的表观遗传维持机制导致正常表观遗传设定点的随机漂移，并选择以牺牲宿主为代价给予细胞生长优势的癌症标志。

一些表观遗传修饰直接影响癌症的特征；例如，CGI和CGI甲基化边界的变化导致增殖和代谢变化增强，低甲基化阻滞导致侵袭潜力增加。此外，DNA甲基化在CGI边界的改变会导致低甲基化和细胞周期基因的激活，这些基因在癌症中过度表达，这是另一个癌症标志。在这种情况下，DNA甲基化的缺失似乎是胚胎干细胞的基态，似乎促进了基因表达，正常情况下是在发育过程中，而异常情况下是在癌症中。同样，LOI可以直接改变细胞凋亡与增殖之间的平衡(图2）。

表观遗传失调发生在癌症的早期。例如，癌症患者正常组织中的DNA甲基化发生改变，这些变化随着年龄的增长而增加，这表明癌症频率以年龄依赖的方式增加的机制。第二个例子是结肠直肠癌中胰岛素样生长因子2 (IGF2)的LOI，在这种情况下，通常沉默的等位基因被激活，导致这种有丝分裂原的双倍剂量。在结直肠癌中，IGF2的LOI在肿瘤和受影响患者的正常组织中都被发现，在小鼠中诱导的IGF2 LOI使肿瘤发生的频率增加了一倍。第三个例子是Barrett食管在发展为明显的恶性肿瘤之前就表现出表观遗传改变。

突变在这个过程中的作用是什么?作者之前提出，进化可能通过遗传选择支持机制，通过在不断变化的环境中提供选择优势来允许表观遗传异质性。作者认为类似的机制可能发生在癌症中：即对表观遗传可塑性本身的选择。更一般地说，作者认为表观基因组的初始失调与关键突变合作，提供表型变异，允许选择癌症的标志性特性。表观遗传失调和基因突变之间存在相互作用，前者提供了表型异质性，从而产生癌症的标志性特性，并可能改变突变率，后者直接改变基因和途径，赋予癌症的标志性特性，并使表观遗传失调成为可能和辅助因素(图2)。此外，表观遗传变化本身可能导致突变频率增加。

请注意，作者并不排除突变在赋予癌症特征方面的主要作用，事实上作者相信它们确实如此。作者只是认为，表观基因组不降级为仅仅是突变的替代品，而是具有重要的非局部分支。将作者对癌症背景下表观遗传学的理解限制在以基因为中心的观点上，可能会忽略对癌症如何通过表观基因组导致遗传调控的普遍破坏的宝贵见解。考虑到这一点，即使是通常不被认为具有主要表观遗传作用的基因也可能与表观基因组有很强的相互作用。例如，BRCA2，曾经被认为是一种组蛋白乙酰转移酶，实际上是组蛋白乙酰转移酶PCAF(也称为KAT2B)的结合伴侣。SMAD4在胰腺腺癌中发生突变，并已被证明是这种癌症类型的重要驱动因素，但它也与染色质重塑物相互作用。p53直接与DNMT1相互作用，共同控制抗凋亡基因的表达。表观基因组也可以通过癌症中常见的突变途径间接影响，这些途径可以影响表观遗传控制蛋白的表达水平。例如，WNT-β-catenin通路突变对组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)和DNMT1 (REF. 130)的调控，如结直肠癌中的APC突变。事实上，PI3K-AKT通路可能改变DNMT1蛋白的稳定性，而不是其表达，从而改变DNMT1蛋白(而不是mRNA)的水平而不产生新的表达。

对诊断和治疗的启示

将表观遗传失调本身视为癌症进展的共同驱动因素对癌症诊断和治疗具有重要意义。在诊断方面，它提出了一种很有前途的方法，可以在疾病过程的早期识别患者，而在治疗方面，它提出了新的目标，可能成为早期甚至在明显癌症发展之前的治疗干预的重点。

在表观遗传学检测中，已经投入了大量的努力来确定CGI超甲基化，但成功有限。作者认为，这是因为最近的全基因组表观遗传学研究表明，与特定的癌症表观遗传学特征相比，偏离正常特征更具有致病性。例如，septin 9 (SEPT9)据报道是一种敏感和特异性的基于血清的结直肠癌标志物。然而，一项独立于商业开发商的病例对照研究显示，该标志物对结直肠癌的敏感性为90%，特异性为88%，但对早期癌症的敏感性仅为71%，对腺瘤的敏感性仅为12%，因此该标志物对早期筛查无用。同样，骨形态发生蛋白3 (BMP3)、眼缺失同源物2 (EYA2)、ALX同源盒4 (ALX4)或静脉蛋白(VIM)的甲基化在原发性结直肠癌中分别为66%、66%、68%和72%，而在正常黏膜中分别为7%、5%、11%和11%。使用复杂的基于数字PCR的方法对肿瘤细胞进行表观遗传抗谱分析，已经在粪便中结肠直肠癌的早期诊断中显示出相当大的效用。

特定CGIs的甲基化特征也可以提示特定形式的定制治疗，如O6-甲基鸟嘌呤DNA烷基转移酶(MGMT)甲基化，这可以指示胶质瘤的治疗选择。然而，其他高甲基化的CGI标记并没有显示出对癌症或关键表型(如耐药性)的高度敏感性或特异性，尽管这些努力仍在进行中。在这些情况下，DNA甲基化被用作基因表达和/或基因调控的替代测量。

在作者看来，这种表观遗传失调模型作为癌症进展的共同驱动因素，最令人兴奋的潜在应用是靶向化学预防的潜力。目前，化学预防包括营养建议或使用非处方药物，如环氧化酶2 (COX2；也被称为PTGS2)抑制剂，针对结直肠癌高风险人群，如有结直肠癌家族史的人群，化学预防的方法要有限得多。但是，如果能够在肿瘤生长开始之前就识别出患者的表观遗传破坏呢?然后，可能会在这些患者发展成癌症之前用特定的抑制剂进行治疗。同样，IGF2的LOI与结直肠癌的发病率增加有关，并可能与胃癌的风险有关。在致癌物偶氮氧甲烷处理的小鼠中，IGF2的LOI也显著增加了结肠肿瘤前异常隐窝灶的频率，并且抑制IGF2受体的信号传导将肿瘤的发生率降低到甚至低于正常IGF2小鼠的水平。因此，可能能够在癌症发生之前通过表观遗传学或基因检测识别表观基因组的破坏甚至这种破坏的风险，然后对患者进行预防性治疗以减少癌症发病率。在作者看来，这似乎是一种潜在的比治疗晚期疾病更有效的降低癌症死亡率的机制，它将有力地证明以表观基因组为中心的方法。

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