案例分析｜一例HIV阳性患者血小板极度减少原因探究

单位：云南省德宏州中医医院检验科

马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM）是一种具有温度依赖性的双相真菌，其在25℃时呈现为霉菌相，而在37℃时则转变为酵母相。马尔尼菲篮状菌感染可引起一种机会性、系统性的深部真菌病，在HIV患者中尤为常见。HIV阳性患者由于全身多个器官功能受损，易诱发机会性感染。马尔尼菲篮状菌感染是导致HIV患者死亡的第三大原因，仅次于结核病和新型隐球菌病^[1]。该菌感染后主要侵犯机体的单核-巨噬细胞系统，并可诱发全身性播散性感染，具有较高的病死率。

【现病史】患者，男，38岁，汉族，因“反复腹痛3月余，近1月加重”入院。近3月余，患者无明显诱因下反复出现上腹部持续性隐痛，伴乏力、纳差、恶心，无呕吐、胸骨后烧灼感、呕血、黑便等症状，亦无发热等不适。病程中，患者精神、饮食、二便均不佳，体型消瘦。

【既往史】患者平素体健，否认“高血压”、“糖尿病”等慢性病史，否认“肝炎”、“结核”等传染病史及遗传病史，否认手术、外伤、输血史，亦无药物过敏史。

【查体】体温38.6℃，脉搏106次/分，呼吸20次/分，血压104/74mmHg。患者精神欠佳，呈贫血貌，口唇无发绀，未吸氧下氧饱和度96%。口腔黏膜未见白斑，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率106次/分，律齐，无杂音。腹部触诊稍韧，全腹压痛，无反跳痛及肌紧张，肠鸣音减弱。肝脾未触及肿大，双下肢无浮肿。

【影像学检查】

1、胸部后前位片+X线摄影示：双肺透亮度减低，多发斑片状密度增高影；双侧肋膈角未见异常。

2、上、中、下腹部平扫示：肝脏和脾脏体积增大，实质密度均匀；右肾少许结石，较大者约8×5mm（原描述中的“8×5cm”应为笔误，结石大小通常用mm表示）；盆腔积液；中腹部肠系膜内多发淋巴结肿大；结肠肠管扩张积气，肠壁未见明显肿块，建议结合肠镜检查。

3、心脏超声示：心包腔少量积液。

【实验室检查】

1、血常规示：白细胞3.9×10¹²/L，红细胞压积20.10%，血红蛋白70g/L（重度贫血），血小板8×10⁹/L，单核细胞绝对值0.19×10⁹/L。

2、凝血功能检查示：凝血酶原时间16.1秒（正常），活化部分凝血活酶时间65.4秒（延长），纤维蛋白原1.44g/L（降低），抗凝血酶Ⅲ26.5%（降低），D-二聚体测定40.58mg/L（升高），纤维蛋白降解产物64.11μg/mL（升高）。

3、生化检查示：谷丙转氨酶18U/L（正常），谷草转氨酶86U/L（升高），总胆汁酸50.7μmol/L（升高），总胆红素53.6μmol/L（升高），直接胆红素39.3μmol/L（升高），总蛋白42g/L（降低），白蛋白18.3g/L（降低），碱性磷酸酶90U/L（正常），γ-谷氨酰转移酶13U/L（正常），胆碱酯酶374U/L（明显降低），降钙素原12.8ng/mL（升高），白介素-6 1570pg/mL（升高），N端脑利钠肽13600pg/mL（显著升高，提示心衰可能），钾3.32mmol/L（降低），肌酸激酶32U/L（正常），乳酸脱氢酶249.1U/L（正常偏高）。肾功能正常。

【外周血象和骨髓细胞学检查】可见散在细胞外及被吞噬细胞吞噬的真菌，菌体两端钝圆，形态多样，呈圆形、椭圆形、腊肠形及马蹄形等，有1-2个以上紫红色胞核，胞质淡蓝色，中间易见不着色横隔。考虑马尔尼菲篮状菌感染（图1、2、3、4）。外周血有核红细胞比例10%（图5）。

图1 骨髓报告

【血培养】培养3天后需氧瓶报阳，报阳瓶培养液直接涂片革兰染色，镜下可见阳性的分隔状菌丝体（图6），同时行棉兰染色（图7）。转培养皿培养该生长如（图8、9）所示，质谱鉴定结果为：马尔尼菲篮状菌（图10）。

图10 马尔尼菲篮状菌质谱图

痰培养示：培养三天质谱鉴定结果为：马尔尼菲篮状菌生长。

治疗：治疗上患者反复腹痛，持续高热，入院后给予“氯化钠”纠正电解质，“艾司奥美拉唑钠”抑酸，“枸橼酸漠沙必利片”促胃动力，“间苯三酚”解痉止痛，注射用“维生素C、维生素B12”补充维生素等对症支持治疗，同时给予“左氧氟沙星”抗感染。由于入院时患者血小板极重度减少给予白介素-11刺激骨髓血小板生成，但治疗效果不佳，症状无明显改善，后根据血培养结果使用伏立康唑抗真菌治疗。因患者有HIV基础病，在患病十余年间未进行系统治疗，免疫功能低下，引起多发的机会感染，感染难以控制，导致患者并发感染性休克、凝血功能障碍、多器官衰竭，最终抢救无效死亡。

随着HIV发病率的增加，马尔尼菲篮状菌感染的发病率也在逐年上升，该病缺乏特征性临床表现，病情进展迅速，及时的诊断和治疗可以降低患者死亡率。真菌培养(全血或骨髓以及其他部位标本培养)阳性或组织病理发现病原菌为马尔尼菲篮状菌感染的诊断“金标准”，但耗时长，难以进行早期的快速诊断，尤其是没有明显临床症状的患者，容易错过治疗的最佳时机，延误病情的治疗。目前还没有可靠的马尔尼菲篮状菌快速检测商用试剂盒^[2]，留取多部位标本结合使用多种检测方法使得达到最高的诊断效率尤为重要。

本病例患者入院后血常规显示血小板严重减低，临床行骨髓细胞学检查查找血小板减少原因，血涂片及骨髓涂片均检出马尔尼菲篮状菌，马尔尼菲篮状菌感染加重对骨髓的抑制，巨核细胞发育异常增多，导致巨核细胞产生血小板功能下降、从而引起血小板减少^[3]，在骨髓涂片检出马尔尼菲篮状菌3天后血、口痰培养均培养出马尔尼菲篮状菌。

马尔尼菲篮状菌是从中华竹鼠肝脏中分离出的一种篮状菌，可生长在甘蔗和竹笋上，为人兽共患的疾病，感染后主要侵犯机体的单核-巨噬细胞系统，可诱发全身性播散性感染^[4]。临床表现与器官受累情况相关，多成播散型，即可累及皮肤、黏膜、呼吸、消化和淋巴等系统，典型的临床症状包括发热、皮疹、腹痛、腹胀等。

在治疗上，马尔尼菲篮状菌病的治疗主要为抗真菌治疗，有效药物包括两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑等。文献报道，两性霉素B诱导治疗效果更佳，虽然不良反应高，但依旧是目前诱导期的首选治疗药物^[5]。两性霉素B是一种多烯类化合物，具有广泛的活性，副作用较为常见，具有肝肾毒性，肝、肾功能受损的患者使用时存在较高的风险，使用脂质类药物可减轻副作用，但由于费用问题，脂质类药物的使用受到限制^[6]。伏立康唑和两性霉素B在治疗上均有确切疗效，但伏立康唑的不良反应比两性霉素B发生概率低，特别是骨髓移植和肝肾功能损害的患者，可代替两性霉素B。伏立康唑治疗期间未发生明显毒副反应，具有良好的远期和近期疗效且安全性较高，在安全方面更具有优势^[7]。

骨髓细胞学检查若能及时检出马尔尼菲篮状菌，将极大地有助于临床对马尔尼菲篮状菌感染的快速诊断及鉴别诊断，从而缩短了培养所需的时间，使患者能够及时获得对症治疗，进而提高治疗成功率。尤其对于持续不明原因发热、血小板减少、血红蛋白降低，外周血发现有核红细胞增多，以及CD4+ T淋巴细胞降低、CD8+ T淋巴细胞可能降低（注意，CD8+的变化可能因病情而异，不一定总是降低）、CD4+/CD8+比值降低的HIV患者，应尽早进行骨髓细胞学检查，以排查是否存在马尔尼菲篮状菌感染。这就要求检验工作者熟练掌握形态学相关知识，具备精准识别和分析各类形态特征的能力，能够依据形态学标准进行准确判断与鉴别，从而更好地服务于临床诊疗工作。