多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种骨髓内单一浆细胞株异常增生的血液系统恶性肿瘤，属于成熟B细胞肿瘤。其特征为血或尿中出现大量的单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位，即M成分。其典型临床表现为CRAB症状，即高钙血症、肾功能损害、贫血、骨质病变。多发性骨髓瘤易并发感染，感染和肾功能衰竭是多发性骨髓瘤患者死亡的主要原因。在我国，多发性骨髓瘤的发病率约1/10万，男女比例约为3:2，发病年龄大多在50-60岁之间，40岁以下少见，早期可无明显症状[1]。根据M蛋白类型，可将MM分为IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆及多克隆型、不分泌型[2]。该患者下肢瘀斑不适，外院血常规显示血细胞减少，入院后血常规检查手工分类提示淋巴细胞形态不典型伴浆样分化，红细胞部分呈缗钱状排列，外周血浆细胞占6%，提示临床后医生给患者进一步做骨髓穿刺，骨髓形态学可见形态异常浆细胞占70.5%，其胞核大小不等，类圆形，多偏位，染色质较粗，胞浆量丰富，呈蓝紫色，有泡沫感及核旁淡染区，考虑多发性骨髓瘤。血清免疫固定电泳IgG单克隆带阳性（+），λ-轻链单克隆带阳性（+），血清尿液免疫球蛋白游离轻链测定IgG与轻链λ均有增高。
流式细胞术测定提示单克隆浆细胞占有核细胞的15.82%，表型如下，符合浆细胞肿瘤表型；流式检测中浆细胞易被破坏，比例可能低于形态学，请结合形态及免疫固定电泳结果。最终结论：浆细胞肿瘤。CT检查及骨髓病理活检结果符合多发性骨髓瘤改变。
最后诊断为多发性骨髓瘤（IgG-λ型），并开始“硼替佐米+地塞米松+来那度胺”第一周期化疗，用药后，症状较之前有所缓解。
白细胞 5.61×109/L、红细胞 1.98×1012/L↓、血红蛋白 54g/L↓、血小板 64×109/L↓，手工分类可见红细胞部分呈缗钱状排列，外周血浆细胞占6%。
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可见血涂片中成熟的红细胞呈缗钱状排列，可伴有少数幼稚粒细胞或/和幼稚红细胞，可见异常细胞胞体较大，胞浆丰富，蓝色，部分泡沫感，核圆形或不规则，有的偏于一侧，核染色质较细致，核仁不清楚。
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瑞吉染色×1000
可见骨髓增生活跃或增生明显活跃，胞体大小不等，有丝状或伪足样突起，胞浆灰蓝色，含细小空泡，核网形染色质呈粗颗粒状，核仁可见，可见双核浆细胞。粒、红、巨系可减少，红细胞常呈缗钱状排列。骨髓瘤细胞（即单克隆浆细胞、异常浆细胞）常≥10%，为原始浆细胞和/或幼稚浆细胞和/或成熟浆细胞。
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瑞吉染色×1000
可见形态异常浆细胞占70.5%，考虑多发性骨髓瘤MM。
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可见球蛋白比例增高，肾功能大致正常，血钙降低。
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IgG单克隆带及λ-轻链单克隆带检出，即单克隆免疫球蛋白类型为IgG-λ型。
尿液免疫固定电泳测定结果、血清免疫球蛋白游离轻链测定结果、24H尿轻链κ及轻链λ测定结果、血清β2微球蛋白测定结果见图。
标本中可见单克隆浆细胞占有核细胞的15.82%，表型如下，符合浆细胞肿瘤表型；流式检测中，浆细胞易被破坏，比例可能低于形态学，请结合形态及免疫固定电泳结果；各系比例如下：髓系原始细胞比例不高，表型未见明显异常；粒系以中幼粒细胞及之后阶段为主，未见分化抗原表达异常；单核细胞表型成熟；成熟B淋巴细胞未见克隆性异常。
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可见颅骨、脊柱多发椎体、双侧锁骨、肩胛骨、髂骨多发骨质密度减低区。尤其是四个核心症状，即CRAB。C：高钙血症、R：肾功能不全、A：贫血、B：骨病、骨痛和溶骨性骨质破坏。血象可有不同程度的贫血，为正细胞性贫血，红细胞呈缗钱状排列，白细胞总数正常或减少，晚期可见到大量浆细胞；骨髓象增生活跃或明显活跃，瘤细胞占有核细胞≧10%。由于瘤细胞在骨髓内可呈弥漫性分布，有时也可呈灶性、斑片状分布，因而需要多部位穿刺才能诊断，骨髓活检可提高检出率。结合血生化及其他检查，血磷正常，血钙升高，血清碱性磷酸酶多数正常，血清球蛋白、β2微球蛋白明显增多，尿素氮、肌酐多有异常，血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、血清游离轻链、血清免疫球蛋白定量、尿本周蛋白、24h尿轻链、遗传细胞学等实验室检查有助于诊断病情。1. 骨髓中单克隆浆细胞比例>10%和/或活检证明有浆细胞瘤。
2. 骨髓瘤引起的相关临床表现（>1项）
① 靶器官损害（CRAB）
[C]血钙升高：较正常上限升高0.25mmol，或者>2.75mmol/L
[R]肾功能不全：肌酐清除率<40ml/min，或者肌酐>177mmolL
[A]贫血：血红蛋白<100gL，或较正常值低限下降20g/L
[B]骨病：使用X线、CT或PET-CT发现一个部位以上溶骨性损害
② 无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM）
[S]骨髓单克隆浆细胞比例>60%
[Li]受累/非受累血清游离轻链比>100
[M]MRI检查出现>1处5mm以上的局灶性骨质破坏
1. 血清单克隆M 蛋白（IgG或IgA）>30g/L，或尿M蛋白>500mg/24h和/或骨髓单克隆浆细胞比例为10%-60%2. 无相关器官及组织的损害（无CRAB等终末器官损害表现，无浆细胞增殖导致的淀粉样变性）关于诊断标准，由于MM肿瘤性浆细胞局灶性分布的特点，诊断标准不再强调骨髓检查中浆细胞的具体数值，但绝大多数MM患者骨髓中浆细胞比例>10%。由于肿瘤性浆细胞分泌免疫球蛋白的能力存在很大差异，部分MM细胞甚至不分泌免疫球蛋白，因此，免疫球蛋白不再作为诊断的必需条件。血尿M蛋白鉴定仍然是判断浆细胞克隆性的良好手段。浆细胞白血病（Plasma cell leukemia, PCL）是骨髓瘤细胞侵犯外周血且达到一定比例的状态，最早是1904年由意大利学者报道的，但诊断标准却是很多年以后才有的。1974年，美国梅奥诊所的学者提出了PCL的诊断标准：外周血中肿瘤性浆细胞＞20%，且浆细胞绝对值≥2×109/L，即两者要同时满足。在笔者查阅到的资料中，WHO造血与淋巴组织肿瘤分类2001是首个将诊断标准修改为两者只要满足其一的，即外周血中浆细胞＞20%，或浆细胞绝对值＞2×109/L。国际骨髓瘤工作组（IMWG）在2013年明确了这一点，并认为对更低的浆细胞数（包括比例和绝对值）有必要进行研究。2021年，IMWG发表了一篇文献，根据欧洲和美国的两项多中心研究，建议将原发性浆细胞白血病（pPCL）的诊断标准修改为外周血中的浆细胞≥5%。Granell等的研究结果是：外周血中无浆细胞者，中位生存时间为47个月；外周血浆细胞1%-4%者，中位生存时间为50个月；外周血浆细胞5%-20%者，中位生存时间仅6个月；外周血浆细胞超过20%者，中位生存时间仅14个月。Ravi等的研究结果是：外周血中无浆细胞者，中位生存时间为53个月；外周血浆细胞1%-4%者，中位生存时间仅17个月；外周血浆细胞5%-20%者，中位生存时间仅13个月；外周血浆细胞超过20%者，中位生存时间仅为13个月。很显然，以20%作为诊断阈值过于严格了；但对于阈值1%-4%，两项研究结果差别很大，不能达成共识；不过，外周血浆细胞≥5%者预后很差是毫无疑问的，因此，IMWG认为应调整pPCL的诊断标准。而在梅奥诊所最新的PCL诊断标准里，诊断标准之一就是外周血中浆细胞≥5%，且并不区分是sPCL还是pPCL。国内方面，笔者发现，安刚教授和徐燕教授牵头了一项回顾性研究，分析了2000年至2019年在中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）接受治疗的2266例浆细胞肿瘤患者，确定了其中158例外周血浆细胞≥5%的pPCL患者，然后审查病例并收集了相关临床资源。结果发现，外周血浆细胞5%-19%和≥20%患者有着相似的临床特征和不良预后（无进展生存期PFS分别为16个月和20个月，总生存期则分别为30个月和31个月）。由此看来，外周血中浆细胞＞20%或浆细胞绝对值＞2×109/L的诊断标准确实过于严苛了。很多研究都可以说明，浆细胞白血病的诊断标准的确有必要进行调整。虽然不同的研究有不同的结果，但笔者认为，哪怕外周血中只有1%的浆细胞，也可能有重大的临床意义，一样有必要报告给临床[4-5]。MM常见的临床表现为CRAB，但并不是每个MM患者都有这些症状，这也充分证明了多发性骨髓瘤善于隐藏，是个伪装高手，在诊断过程中确实容易被误诊、漏诊。而检验科的优势在于汇聚患者各项检查数据，这就需要检验医生不断的总结和分析，当出现与临床症状不符的检验结果时，应大胆假设、小心求证。此案例中，在患者无典型临床表现的情况下，检验医师检验项目，进行了血、尿游离轻链定量检测，寻找诊断MM的充分证据，同时积极与首诊医生、血液科医生沟通，为病人精准诊断和分型节省了时间，体现了多学科合作的必要性。福建医科大学附属第一医院检验科副主任技师 王炳龙
多发性骨髓瘤是骨髓内单一浆细胞株异常增生的一种血液系统恶性肿瘤，属于成熟B细胞肿瘤。常见的临床表现为典型的CRAB症状，由于其特殊的临床表现，MM患者常以肾功能不全、病理性骨折等表现就诊于肾内科及骨科等科室，而非血液科，甚至部分患者缺乏典型的临床表现。
当遇到疑难病例时，检验人切忌闭门造车，应积极与临床联系，参与到临床MDT讨论中，“医检病影”联合，从多角度分析疾病。同时也要求检验科医生具备全面且扎实的理论基础，统观全局，同时又要注意与临床的相互沟通，抓住细节，精益求精，才能为临床和患者带来更好的诊疗服务。
[1] 黄斌伦，杨晓斌等血液学检验 第5版 人民卫生出版社[2] 王霄霞，夏薇，龚道元临床骨髓细胞检验形态学 人民卫生出版社[3] 沈悌，赵永，周道斌等.血液病诊断及疗效标准 科学出版社[4] WenqiangYan, Huishou Fan, Jingyu Xu ,et al.The clinical characteristics andprognosis of patients with primary plasma cell leukemia (pPCL)according to the new IMWG definition criteria.Leuk Lymphoma . 2022Jul 12;1-10[5] KyleR A,Maldonado J E,Bayrd E D,Plasma cell leukemia. Report on 17cases.[J] .Arch Intern Med, 1974, 133: 813-8.
