一例AML-MRC的MICM诊断及相关诊断标准文献复习

健康 2024-12-17 15:30 山东

作者：高光娟

单位：济南市第三人民医院临床检验中心

急性髓系白血病（AML）是血液系统恶性肿瘤中的重要疾病，其主要特点为骨髓或外周血中原始细胞≥20%；如伴重现性遗传学异常，即使原始细胞＜20%也可诊断为急性血液病，其临床表现为贫血、感染、出血等。

病例经过

患者女，40岁，1月前感乏力，伴活动后气促，无畏寒、发热，无咳嗽、咳痰、胸闷，无出血倾向，无骨痛，体格检查未见明显异常。

实验室检查

白细胞计数 2.67×10⁹/L、红细胞计数 1.62×10¹²/L、血红蛋白 60g/L、红细胞比容 17.2%、平均红细胞体积 105.9fL、平均血红蛋白含量 36.9pg、红细胞分布宽度 17.2%、血小板计数 55×10⁹/L、单核细胞 17.8%。镜下可见原始细胞。

骨髓细胞形态学检查

骨髓小粒(-)、脂肪滴(-/+)。骨髓增生尚活跃，G:E=1.40:1。原始细胞占35.5%，该类细胞胞体中等大小，呈圆形或类圆形，胞核呈圆形或类圆形，核染色质呈细粒状，部分细胞可见核仁，胞浆量较少，染蓝色，部分细胞胞浆内可见紫红色颗粒，偶见杯口细胞。POX 阴性、AS-DCE 阴性、PAS 阴性。粒系增生尚活跃，各阶段粒细胞形态未见明显异常。红系增生尚活跃，可见少数双核、核畸形及巨幼样幼红细胞，少数幼红细胞可见胞浆空泡，成熟红细胞大小不一。环形铁粒幼红细胞 15%、淋巴细胞占25.5%。全片共见2个颗粒型巨核细胞。血小板小簇可见，可见血小板凝集现象。

外周血细胞形态学检查

可见10%原始细胞，3%幼稚细胞。

骨髓流式细胞学

可见CD34+细胞占有核细胞总数的38.2%，符合急性髓系白血病（AML，非M3）免疫表型。

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骨髓活检

有核细胞增生极度活跃，原始幼稚细胞呈多小片状分布，胞体中等大小，胞核类圆形或不规则形，染色质浅染，胞浆量多少不一。

免疫组化

CD34 多簇（+）、CD117 小片（+）、MPO 散在及多簇（+）、CD3 散在及小簇（+）、CD19 散在少（+）；符合急性髓系白血病。

骨髓染色体核型分析

46,xx,del（5）（q23q33）[20]。镜下分析20个中期分裂象，均存在一条5号染色体长臂部分缺失。

AML相关基因检测

检测到SF3B1、TP53基因突变，髓系肿瘤热点融合基因阴性。

最终诊断

急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关（AML-MRC）。

讨论

急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变（acute myeloid leu-kaemia with myelodysplasia-related changes, AML-MRC）是AML的一种独特的亚型，占AML的25-34%，其预后较差^[1]，是一种具有多系发育异常，或具有MDS或MDS/MPN病史，或具MDS相关细胞遗传学异常的AML。具体病例可能会根据上述一种、两种或三种原因而被归为该类，但无相关毒性药物放化疗史，无AML伴重现性遗传学异常。该类疾病好发人群为老年人，在儿童中较为罕见^[2]，临床可表现为贫血、血小板和中性粒细胞减少，外周血涂片可见原始细胞。

在鉴别诊断中，需要与骨髓增生异常综合症伴原始细胞增多（MDS-EB）、纯红白血病（PEL）、急性原始巨核细胞白血病及伴重现性细胞遗传学异常的AML相鉴别。在鉴别诊断中，原始细胞的数量、发育异常的形态学标准及骨髓增生异常相关的细胞遗传学异常为重要因素。

2016年修订的第四版WHO分类中诊断标准为^[2]：1. 外周血或骨髓中原始细胞≥20%；2. 可伴有以下任何一项：① MDS病史、② 有MDS相关遗传学异常，见表1、③ 多系发育异常；3. 除外以下两种情况：① 无相关的细胞毒药物治疗史、② AML特异的重现性细胞遗传学异常。

表1 AML伴骨髓增生异常相关改变的细胞遗传学异常^[2]

2022年第5版的WHO分类中将“AML伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）”更名为“AML，骨髓增生异常相关（AML-MR）”，并纳入具有明确遗传学异常的急性髓系白血病分类中^[3]。其诊断标准为：1. 骨髓免疫表型的原始细胞≥20%；2. 具有特定的细胞遗传学及分子学异常且与MDS相关，见表2；3. 首发或既往MDS或MDS/MPN病史。

表2 AML-MR特定细胞遗传学及分子学异常^[3]

2022版诊断标准较2016版主要有以下几点变化：1. 删除形态学异常、2. 更新细胞遗传学标准及引入分子学异常标准。

病例分析

本患者青年女性，急性起病，无全血细胞减少病史，考虑既往无MDS或MDS/MPN病史。骨髓原始细胞可见35.5%，红系可见病态造血且可见15%环形铁粒幼红细胞，细胞遗传学及分子学检查可见5q缺失及SF3B1基因突变，根据2022年WHO的诊断标准，综合MICM，患者AML-MR诊断明确。

患者骨髓涂片原始细胞染色质呈细粒状，偶见杯口细胞，化学染色POX 阴性、AS-DCE 阴性、PAS 阴性。就形态学需要与AML伴NPM1突变及AML伴CEBPA突变进行鉴别。

AML伴NPM1突变

NPM1突变存在于大约30%的AML中，临床上无MDS或MPN病史，一般表现为贫血、血小板减少及髓外受累。几乎所有的NPM1突变仅限于外显子12，外显子6、9、11很少涉及^[4]。

AML伴NPM1常具有急性粒细胞白血病或急性粒-单核细胞白血病的细胞学特点，且在原始细胞中常可见到杯口细胞^[5]，其免疫学表型为CD33、CD117和MPO阳性，表达单核系表型CD64和CD14，超过2/3患者其原始细胞CD34呈阴性，1/3患者HLA-DR呈阴性^[5] 。AML伴NPM1患者常表现为正常核型，可见NPM1基因突变。

2016版WHO分类中的诊断标准为：骨髓或外周血原始细胞≥20%；无放/化疗史，无MDS或MPN病史，无MDS相关分子遗传学异常；有NPM1基因突变且无其他重现性遗传学异常。

AML伴CEBPA突变

CEBPA基因突变在AML患者中的发生率约为6.86%-20.33%，与西方国家相比，亚洲AML患者的发生率更高^[6]，少数患者可出现淋巴结肿大和髓系肉瘤。形态学无特殊改变，多数表现为未成熟型或者伴成熟型的AML，少数可表现为单核细胞或粒-单核细胞改变，其免疫学表型通常可表达髓系相关抗原CD13、CD33、CD65、CD15，多数原始细胞表达HLA-DR和CD34，无淋系相关抗原。AML伴CEBPA患者常表现为正常核型，可见CEBPA基因突变。

2016版WHO诊断标准为：骨髓或外周血原始细胞≥20%；无T、B淋系抗原，至少表达两种髓系抗原，细胞化学染色髓过氧化物酶染色阴性；不符合其他伴重现性遗传学异常的AML、AML-MRC及其他治疗相关的髓系肿瘤的诊断标准。

随着检验技术的不断发展，AML的诊断与分型越来越需要临床、形态学、分子生物学、细胞遗传学及病理诊断学的综合分析，尤其是分子生物学、细胞遗传学在诊断过程中的地位越来越高。检验人员需要不断提高知识水平，综合利用各种检验方法，为临床诊疗提供最准确及时的相关检验数据。

【参考文献】

[1] Koenig KL,Sahasrabudhe KD,Sigmund AM,et al. AML with myelodysplasia-related changes:development,challenges, and treatment advances[J].Genes(Basel),2020,11(8):845-858．

[2] Swerdlow S, Campo E, Lee Harris N, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon,France, IARC Press; 2008.

[3] Khoury, Joseph D et al.“The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia vol. 36,7 (2022): 1703-1719.

[4] Sharma, N., & Liesveld, J. L. (2023). NPM 1 Mutations in AML-The Landscape in 2023. Cancers, 15(4), 1177.

[5] Hindley, Andrew et al.“Significance of NPM1 Gene Mutations in AML.” International journal of molecular sciences vol. 22,18 10040

[7] Su, Long et al.“Acute Myeloid Leukemia With CEBPA Mutations: Current Progress and Future Directions.” Frontiers in oncology vol. 12 806137. 1 Feb. 2022.

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