期刊名：Journal of the American Chemical Society
DOI: 10.1021/jacs.4c06544
有机化学中从简单的前体合成复杂的多取代芳香分子是一个核心目标。本研究开发了一种利用双配体催化体系实现碘代芳烃的邻位烷基化的方法。通过结合钯/烯烃配体协同催化与体积大的三烷基膦配体促进的C(sp2)−I还原消除，建立了一种以芳基碘键重构为最终步骤的邻位烷基化的Catellani型反应，这为Catellani型反应开辟了新的合成机会。通过深入的机理研究，分离并表征了关键的有机钯中间体，揭示了双配体在合并Catellani型过程与C(sp2)−I还原消除中的协同作用。本研究展示了钯/烯烃配体催化的独特优势，并强调了双配体系统在扩展Catellani化学的化学空间方面的有效性。
通过简单分子的修饰合成复杂多取代芳香分子是有机合成中的一个重要方面。过渡金属催化的交叉偶联反应已经发展成为一种创造结构多样的芳香化合物的方法，通过将芳基卤化物或拟卤化物与各种偶联伙伴连接起来。钯/降冰片烯（Pd/NBE）催化，也称为Catellani反应，代表了一项重大进展，因为它能够同时实现芳基卤化物的邻位官能团化和ipso交叉偶联，以产生多取代的芳香烃（图1a）。该反应与广泛的亲电试剂兼容，用于邻位官能团化，以及用于ipso交叉偶联的终止试剂，从而增强了这种化学的通用性。
尽管Catellani反应具有显著的合成能力，但钯催化下在邻位位置的反应模式受到限制。因此，一种在Pd/NBE（norbornene）催化中保持底物碳-卤素键的替代方法，可以实现碘代芳烃的邻位官能团化，生成的邻位官能团化碘代芳烃可以作为有价值的底物，用于钯化学无法实现的转化，这将扩展Catellani反应的潜力。值得注意的是，尽管C(sp3)−X还原消除在钯催化中已经很好地建立并应用于合成，但C(sp2)−X还原消除在合成方法学中的应用有限，特别是在芳基-X键形成方面。例如，Lautens和Morandi小组开发了使用C(sp2)−X（X = Cl, Br, I）还原消除作为关键步骤的炔烃羰基卤化反应，用于合成卤代乙烯；Lautens和Mazet小组巧妙地利用C(sp2)−X还原消除来避免催化剂抑制和不希望的副反应；Arndtsen和Morandi小组将C(sp2)−X还原消除作为关键步骤应用于官能团转移反应和酰卤合成。最近，Della Ca’小组报道了第一个通过Pd/NBE催化实现邻位取代芳基碘化物的正式邻位C−H芳基化的例子，使用m-TCPP作为配体（方案1b）。结合NBE介导的邻位芳基化，ipso-C−I键通过可逆的还原消除被断裂和重构，得到官能化的邻位碘代二芳基。
由于邻位烷基化碘代芳烃也非常吸引人，确定已知方法是否能有效促进这种转化是非常有趣的。然而，实验调查表明，使用各种NBE型介质的Pd/NBE催化未能成功促进碘代芳烃的邻位烷基化（详见下文）。因此，旨在通过利用本小组开发的Pd/烯烃配体协同催化来应对这一挑战。在先前的研究中，作者为Pd催化开发了一种硫代环烯配体，以实现无需NBE的邻位烷基化Catellani型反应，这在促进C−H烷基化过程中表现出明显的优势。另一方面，Hartwig小组证明，空间位阻较大的三烷基膦可以促进单体芳基钯(II)卤化物复合物的还原消除，形成卤代芳烃。作者期望这两种配体与Pd催化的结合能够为碘代芳烃的邻位烷基化创建一个高效的系统。具体来说，硫代环烯配体将使芳基钯中间体的邻位烷基化成为可能，而空间位阻较大的三烷基膦配体将促进C−I还原消除。在此，作者报告了在实现这种双配体催化系统方面的进展，该系统整合了Pd/烯烃配体协同催化和可逆的C(sp2)−I还原消除，并阐明了双配体协同作用的机制。
已建立催化系统的性能：作者从在Della Ca’小组建立的条件下，Pd/NBE催化系统在TCPP存在下对碘代芳烃进行邻位烷基化的性能开始研究（方案2）。使用2-碘甲苯（1a）作为底物和正丁基碘作为烷基化试剂，在报道的反应条件下并未得到期望的产物3a。此外，几种在其他Catellani型反应中表现出最佳性能的结构改性的NBEs N1、N2、N3、N4和N5，显示出最小的反应活性，只有N2和N5提供了3-4%的产率。受到Hartwig小组发现空间位阻较大的三烷基膦有利于C−I还原消除的启发，使用三(1-金刚烷基)膦代替m-TCPP进行了相同的反应。对于NBE、N1和N2，反应产率提高到了最高8-10%，但仍然远未达到令人满意的水平。这些结果表明，Pd/NBE催化和膦配体的结合在促进碘代芳烃的邻位烷基化方面并不有效。
环烯/三烷基膦双配体系统的潜力：接着，通过将Pd/烯烃配体催化与膦促进的C−I还原消除结合起来，检验了硫代环烯配体在目标反应中的潜力。这需要两个不同配体的独立操作，以避免相互干扰。为了探索这一前景，作者进行了一项有机金属研究（方案3）。从按照Hartwig报告的程序合成单核P(tBu)3配位的芳基钯复合物Int-1开始，检验了它与各种硫醚配体的反应性（方案3a）。值得注意的是，二烷基硫醚配体4在复合物中取代P(tBu)3的能力较低，表明其配位能力比P(tBu)3弱。相反，硫代环烯配体L1、L2和L3很容易与Int-1反应，形成插入中间体Int-3、-4和-5，并且定量释放等摩尔的P(tBu)3。复合物Int-5的结构通过单晶X射线衍射(XRD)分析得到确认。这一观察突出了C-C迁移插入为整体转化提供的热力学驱动力，尽管最初不利的膦到硫醚配体交换。
有趣的是，在过量碘苯存在下，将Int-4和P(tBu)3的原位形成的混合物加热，可以得到90%产率的碘代芳烃1a。当分离得到的Int-5与P(tBu)3和过量碘苯一起加热时，也得到了类似的结果（方案3b）。这验证了涉及环烯配体的迁移插入的可逆性，以及插入/逆插入步骤与P(tBu)3促进的C−I还原消除的兼容性。由于我们在先前的研究中已经证明了在碱和烷基亲电体存在下插入中间体的邻位烷基化，目前的发现作为双配体催化系统的一个概念验证。基于这一发现，继续确定了使用双配体系统进行碘代芳烃邻位烷基化的最优反应条件。
反应条件的优化：选择芳基碘化物1a的邻位丁基化作为模型反应。使用PdI2作为钯源，Cs2CO3作为碱，KI作为添加剂，P(tBu)3作为C−I还原消除的促进剂，评估了一系列硫代环烯配体的性能（表1）。令人鼓舞的是，配体L1−L3在产生所需产物3a方面表现出活性，其中L2显示出最高的效率（条目1−3）。含有五元二噻烷基团的配体L4与其六元环对应物L2显示出相当的性能（条目4）。相反，苯基硫醇配体L5被证明是无效的（条目5），而正戊基硫配体L6与L5相比表现出改善的性能（条目6）。具有苯基硫醇和烷基硫配位位点的配体L7没有显示出反应性（条目7）。最后，在没有硫代环烯配体的情况下，没有形成产物（条目8），强调了双配体系统的重要性。值得注意的是，即使使用最有效的配体L2，目标烷基化产物3a的产率在高底物转化率下仍然很低。
为了提高催化系统的效率，作者研究了膦配体的结构-活性关系（方案4a）。最初，测试了具有不同空间和电子性质的三芳基膦，包括P(o-tol)3、P(2-furyl)3和P(C6F5)3，这些膦的3a产率均不好。随后，检查了具有不同空间位阻的三烷基膦，发现随着空间位阻的增加，3a的产率显著提高。值得注意的是，P(1-Ad)3与其他膦配体相比展现出了优越的性能，使3a的产率显著增加。进一步的优化表明，KI对反应影响不大，可以省略。两个配体的用量发现是微妙的。通过系统的优化，建立了一个最佳程序（方案4b）。
底物范围和合成应用：在最佳条件下，研究了各种碘代芳烃底物的邻位烷基化反应（表2）。最初，使用正丁基碘作为烷基化试剂，检验了碘代芳烃的范围。发现带有弱电子供体或电子吸引基团的邻位取代的碘代芳烃适合合成二取代或三取代的碘代芳烃（3a−3j）。通过3j的单晶XRD分析确认了烷基化产物的2,6-取代模式。此外，这种方法被证明在轻松修饰多环和杂环碘化物方面是有效的，产生了烷基化碘萘（3k）、碘苯并噻吩（3l）和碘二苯并噻吩（3m）。随后的研究包括了一系列含有苯基（3n）、乙酰氧基（3o）、醚（3p）、缩醛（3q）、邻苯二甲酰亚胺（3r）、乙基酯（3s）、三氟甲基（3t）、环丙基（3u, 3v）和保护醇（3w）等官能团的烷基亲电体。研究发现，带有各种官能团的一级烷基碘化物被确认为这种反应的合适亲电体（3n−3t），而烷基碘化物的空间位阻增加会导致产率下降（3u−3w）。
当使用碘苯或4-取代碘苯作为底物时，两个邻位位置都被烷基化，以中等产率得到2,6-二烷基碘苯3y−3ad。值得注意的是，当使用间碘甲苯作为底物时，仅形成了单邻位烷基化产物3ae，没有双烷基化产物的迹象。这些结果表明，该催化系统能够对不同的碘代芳烃底物进行选择性的邻位烷基化，并且对于具有不同电子性质的取代基团具有一定的容忍性。然而，对于具有强电子供体或强电子吸引基团的底物，反应的效率可能会降低。此外，该方法也能够适应含有不同官能团的烷基亲电体，尽管空间位阻较大的烷基碘化物可能会降低反应产率。这些发现为进一步开发和优化邻位烷基化反应提供了有价值的信息。
化合物1a的邻位烷基化反应成功地在3毫摩尔规模上进行，使用了3mol%的Pd(MeCN)2Cl2、6mol%的P(1-Ad)3和9mol%的L2，以良好的产率得到了产物3a（方案5a）。随后，展示了该方法与传统碘代芳烃化学的结合，有效地解决了Catellani反应中通常遇到的合成挑战（方案5b）。碘代芳烃衍生物3a与正丁基锂进行卤素-锂交换，生成芳基锂物种，该物种与DMF反应生成醛5a，与苯甲醛反应得到醇5b。此外，3a与HPPh2的铜催化交叉偶联反应得到了磷配体5c，这是一个以前使用传统方法难以获得的化合物。此外，3a与甲苯的氧化偶联反应顺利进行，得到了二芳基碘鎓盐5d，这允许制备先进的高价碘芳基转移试剂。有趣的是，这种策略也可以扩展到双萘基二碘化物，实现了双邻位烷基化双萘基二碘化物的一步合成，从而为功能化的双萘基型配体提供了一种步骤经济的方法（方案5c）。这些结果表明，通过邻位烷基化反应合成的碘代芳烃衍生物3a不仅本身是一个有价值的中间体，而且可以进一步转化为多种有用的化合物，这些化合物在传统的Catellani反应中可能难以获得。这为合成化学家提供了一种新的策略，用于合成复杂有机分子和功能性材料。
机理研究：正如在之前的概念验证研究中已经展示了插入/逆插入步骤和C−I还原消除步骤的兼容性，这种双配体催化的剩余机制难题是验证钯环形成和邻位烷基化步骤。用NaOMe处理将插入复合物Int-4转化为芳基环烷基钯(ACP)中间体Int-6（方案6a），通过在NaOMe存在下反应芳基钯复合物Int-1和配体L2，直接以良好的产率获得了Int-6。由于Int-6表现为不溶于水的黄色固体，通过用三苯基膦或2,6-二甲基吡啶处理这个中间体，便于进一步的特征鉴定。两个结构明确的ACP复合物Int-7和Int-8被成功分离，并通过单晶XRD分析确认了它们的结构。这代表了首次分离和明确表征这样的ACP中间体的例子，这在之前的研究中并未实现。
随后，对ACP复合物Int-7的性质进行了研究。在120°C下用nBuI和P(tBu)3处理Int-7，可以形成邻位烷基化/ipso-碘化产物3a，尽管产率较低（方案6b）。这一观察为涉及ACP中间体的邻位烷基化/逆插入/C−I还原消除序列提供了关键证据。值得注意的是，在存在P(tBu)3但缺乏烷基化试剂的情况下，Int-7经历了直接的C(sp2)−C(sp3)还原消除，主要产物为8。这一发现表明，这种体积较大的膦配体不仅促进了期望的后期C(sp2)−I还原消除，而且还促进了从ACP中间体直接还原消除形成不希望的苯并环丁烷副产品。这种体积较大的膦配体的这种双重角色解释了在这种化学中观察到的有限效率与常规Catellani型反应相比的原因。
当Int-1在L2存在下作为催化剂促进1d的邻位烷基化时，得到了期望的产物3d，同时伴随着少量的3a，这是Int-1中芳基部分的邻位烷基化/ipso-碘化产物。同样地，当Int-7被用作相同转化的催化剂时，也产生了产物3d，同时伴随着20%产率的3a（方案6c）。这些实验结果证实了Int-1和Int-7都作为反应中间体在双配体促进的邻位烷基化反应中发挥作用。
基于这些实验观察，提出了这种双配体促进的钯催化的机理（方案6d）。整个过程开始于Pd(0)对碘代芳烃底物的氧化加成，形成复合物A。与硫代环烯配体发生配体交换和随后的C−C插入，导致中间体B，它在碱的协助下经历C−H活化形成ACP中间体C。在烷基碘化物存在下，复合物C经历邻位烷基化，得到烷基化中间体D。然后发生逆插入和配体交换，释放环烯配体并重新协调体积较大的膦配体。形成的中间体E然后经历C−I还原消除，得到期望的产物。
