期刊名：Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202414933
摘要：
利用丰富而廉价的氟原料合成含氟化合物是一种很有前途的策略，但尚未得到广泛的研究。二溴二氟甲烷(CF2Br2)是一种廉价的氟源，很少用于C-H氟烷基化。本研究揭示了一种使用CF2Br2，通过铱催化合成酰基氟化物和二氟溴甲基化产物的策略。在蓝光LED照射下，只需改变溶剂(DMSO改为1,4-二氧六环)即可获得所需产品。该方法成功地使用了多种具有给电子取代基的芳烃和杂芳烃，得到了相应的产品，收率中等至较高。机理实验表明，DMSO具有双重作用，在C-H氟羰基化反应中既作为溶剂，也作为亲核试剂。
有机氟化学研究的一个重要领域包括使用廉价易得的氟试剂合成有机氟化合物。在这些廉价易得的氟试剂中，CF2Br2是一种丰富、基本的工业原料。CF2Br2与亲核试剂（如有机锂试剂和格氏试剂或不饱和键（烯烃或炔烃））的偶联已被广泛报道。使用CF2Br2作为氟化试剂的C-H氟羰基化反应以构建各种氟化有机化合物是一个重大挑战。这是由于电子供体取代的ArCF2Br底物的不稳定性，这往往导致生成ArCF3、ArCF2H、ArCOOH和ArCOF的混合物。使用CF2Br2直接C-H氟羰基化合成芳烃化合物尚未得到广泛研究，因此，直接使用CF2Br2以优异的化学选择性实现芳烃的C-H氟羰基化具有挑战性。
与类似的酰基卤化物相比，酰基氟化物由于C-F键的静电稳定性，而表现出了更高的反应活性和稳定性。酰基氟化物是一类重要的有机化合物，它们在化学合成中扮演着关键角色。特别是在润滑和固相肽合成领域，酰基氟化物的作用不容忽视。近几年来，酰基氟化物被应用于过渡金属偶联，酰基偶联，脱羰基偶联和芳基化合物的直接芳基化。考虑到这些优点，开发一种合成酰基氟化物的策略至关重要。传统上，酰基氟化物是由羧酸或酰氯分别通过脱氧氟化反应或卤化物交换反应。 然而，这些合成方法由于底物范围受限，原子利用率低，额外的副反应，以及有毒的氟化试剂（例如Xtalfluor-E、三聚氟氰和DAST）而面临挑战。
几个研究小组已经通过过渡金属催化的芳基卤化物与CO和氟化试剂的交叉偶联反应合成了相应的酰基氟化物。尽管在合成酰基氟化物方面做出了巨大的努力，但是直接芳烃C-H氟羰基化的新策略仍未被探索，即使它在合成化学中具有相当大的潜力。CF2Br2通过单电子转移（SET）产生二氟溴甲基自由基。因此，作者假设二氟溴甲基自由基在与芳香环反应后，可以通过与合适的亲核试剂相互作用转化为稳定的酰基氟化物。本文提出了一种通过简单芳烃与CF2Br2的氟羰基化反应合成酰基氟化物或光催化C-H制备二氟溴甲基化产物的策略。这可以通过改变溶剂（DMSO或者1,4-二氧六环）实现不同产物的合成。
为了验证假设， 作者选取了CF2Br2（2a）和1,2-二甲氧基苯（1a）作为模型底物对反应条件进行优化。得到最优反应条件如表1中条目1和条目11所示。
在最优反应条件下，作者探究了芳烃1的底物范围。三取代芳烃具有良好的耐受性，酰基氟化物产物收率高且具有高区域选择性（3j-3q，50-77%）。然而，酚类（3ah)无法在该反应体系中兼容。一系列噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶底物等也都能很好的兼容，以中等或以上的产率获得目标底物。由于几种酰基氟化物产品稳定性较差，因此作者将其转化为酰胺产品表征（如3h、3g、3s、3x等）。报告所述的收率是指相应的酰胺。
作者还探索了1,4-二氧六环作为溶剂的体系中的底物范围。芳烃和带有取代基的杂芳烃是兼容的，富电子芳烃在1,4-二氧六环体系中具有优异的化学选择性（4:3>20:1），以中等产率得到相应的二氟溴甲基化产物；但嘧啶和噻吩底物产率较低。
接着，作者进行了应用研究。酰基氟化物可转化为各种化合物，包括羧基、酯、酮、酰胺和硫酯衍生物。这种新方法能快速实现芳烃的不同C-H官能化。更重要的是，酰基氟化物可作为合成平台用于进一步与生物活性或功能分子耦合。
最后，作者进行了一系列对照实验以阐明这种合成酰基氟化物、二氟溴甲基化产物的可调策略的机制，提出了以下的反应机理。
总之，综上所述，二溴二甲基氟甲烷(CF2Br2)是一种性能优异、性价比高的氟试剂，是一种丰富的工业原料，具有广泛的应用前景。本文开发了一种采用DMSO或1,4-二氧六环作为溶剂，通过光催化C-H氟羰基化反应合成酰基氟化物和二氟溴甲基化产物。该方案具有温和的反应条件，良好的区域选择性，广泛的官能团耐受性和使用现成的底物，从而显著扩大了CF2Br2的合成应用。由此产生的酰基氟化物可以与药物分子(如对乙酰氨基酚和阿斯巴甜衍生物)发生亲电偶联，从而产生相应的复杂分子，从而突出了这种合成方法的多功能性。
