期刊名: 《Angewandte Chemie International Edition》
DOI: 10.1002/anie.202408745
摘要：有机硼化合物因与其他类型的有机金属试剂相比具有独特的反应性、稳定性，并且可以模块化制备，在有机合成中得到了广泛的应用。虽然有机硼物种常用作交叉偶联反应中的亲核试剂，但它们在对映汇聚反应中的应用尚有很大发展空间。在这篇文章中，作者提出了铜催化的对映汇聚脱硼氰化反应并且进行了机理研究。该方法具有高度的对映选择性，能耐受多种常见的官能团和杂环。该反应可能是通过自由基接力过程实现的。苯胺辅助碳-硼键断裂形成前手性烷基自由基之后与原位生成的Cu(II)(CN)2物种进行对映选择性官能团化。作者通过电子顺磁共振(EPR)光谱对Cu(II)(CN)2中间体进行了表征，并利用密度泛函理论(DFT)计算探讨了其电子结构，证实了自由基接力机制。
有机硼化合物是有机合成中用途最广泛的试剂之一。与大多数的有机金属试剂不同，常见的有机硼类化合物，如烷基硼酸频那醇酯(APE)，无毒，官能团耐受性好，稳定性高，合成模块化程度高，但在交叉偶联反应中引入APE会使反应变得复杂，因为其转金属过程缓慢并且可能会发生原位脱硼等副反应。但是，外消旋的APE的对映汇聚分子间交叉偶联仍有很大的发展空间。在这篇文章中，作者提出了一种新型的铜催化的交叉亲核偶联方法，用于烷基腈的不对称合成。
手性的烷基腈广泛存在于生物活性分子中，氰基的温和亲电性能够选择性共价抑制各种蛋白质靶点。虽然最近报道了许多不对称氰化方法，但以对映汇聚的方式将易于获得的APE直接转化为烷基腈仍是一条强大的合成途径。与三氟硼酸酯衍生物相比，APE可实现模块化合成但是氧化电位较高。作者设想采用路易斯碱活化，辅助APE形成前手性自由基，之后进行过渡金属催化的官能团化(图1B)。研究结果表明Cu(II)(CN)2可有效地将氰基立体选择性选择性转移给烷基自由基。因此，作者设想手性铜催化剂与外加氧化剂结合可以通过自由基中继策略实现烷基硼酸酯和氰化物之间的交叉亲核偶联。
如图1C中所示，Cu(I)催化剂和氧化剂之间发生单电子转移产生Cu(II)中间体和自由基物种Y•(步骤a)。亲核氰化物转金属化得到Cu(II)(CN)2络合物(步骤b)，而烷基硼酸酯单电子活化产生前手性烷基 (步骤c)。Cu(II)(CN)2与烷基自由基进行不对称氰基转移得到相应产物(步骤d)。该方法的挑战在于选择合适的氧化剂和路易斯碱活化剂，以平衡硼酸酯活化和Cu(II)(CN)2生成的速率。在这篇文章中，作者提出了对映汇聚交叉亲核腈化反应并进行了机理研究。
首先，作者选择烷基硼酸酯1a与TMSCN作为模板底物来探究最佳反应条件。作者筛选了不同的铜源、双恶唑啉配体、氧化剂、溶剂、路易斯碱得到最佳反应条件如表1中条目16所示。
在得到了最佳反应条件之后，作者对底物的适用范围进行了研究。无论是烷基硼酸酯底物的苯环上有吸电子取代基还是给电子取代基，反应都能够高效进行。一系列杂环如吡啶、喹啉、噻唑、苯并恶唑、二苯并噻吩、吡咯、吲唑、苯并噻吩、苯并噻唑、二苯呋喃、氧杂环丁烷都能够被很好的耐受。另外烷基硼酸酯底物苯环上邻、间、对位上有取代基时，反应也能够顺利进行。当模板底物的反应被扩大到5 mmol时，产率与ee不受影响。
接下来作者进行了机理研究。循环伏安实验(图2)以及对于烷基自由基形成路径的理论(图3)计算表明苯胺辅助C-B键断裂。此外，作者在低温条件下使用EPR对活性有机金属中间体14进行了表征，并使用DFT计算对其电子结构进行了计算，对14的α-SOMO轨道组成分析表明，与铜中心(14.9%)相比，氰化物碳原子(44.0%)的贡献显著(图4)，这是由于Cu-C键的高度共价性造成的。最后，如图5所示，作者对于铜催化的氰化反应路径进行了DFT计算，并且提出了可能得催化循环(图6)。
总之，作者提出了一种铜催化的对映汇聚脱硼氰化方法。该方法官能团耐受性好。机理研究表明，前手性自由基产生后被Cu(II)(CN)2中间体立体选择性捕获。原位生成的Cu(II)(CN)2活性中间体的电子结构分析表明，Cu中心和氰基配体上的自旋密度均匀分布。DFT计算证实了自由基接力机制，并且表明还原消除是决定对映选择性的步骤。
