期刊名：JACS
DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.4c07910
偶联反应几乎是近半个世纪最重要、最有效的合成转化方法。然而，这类反应新键的形成主要局限在两个偶联试剂的预活化位点或酸性位点上。与动力学1，n-金属迁移相结合的迁移交叉偶联可以作为偶联反应的补充，提供了一个有吸引力的远端惰性C-H键官能团化的方法，为复杂结构分子的合成开辟新途径。已知的迁移交叉偶联反应主要依赖于贵金属试剂如钯和铑。随着近期地球丰富金属催化剂的发展，镍和钴已经通过迭代1,2-金属/氢转移（链行走）的方式被广泛用于迁移C(sp3)-H键官能团化反应。相反，地球丰富金属催化的基于空间穿越的1，n-金属氢转移（n = 4, 5）迁移C(sp2)-H官能团化反应基本上没有被探索过。基于上述情况，设计配体同时实现迁移和随后的选择性偶联是非常困难的，尤其是在不对称转化中。此外，使用对环境无害的钴作为远端C(sp2)-H官能团化反应的催化剂非常罕见。在一份开创性的工作中，Yoshikai实现了芳基到烯基的1,4-Co/H转移生成邻位烯基芳基锌产物，但是该反应需要用到敏感的芳基锌试剂作为偶联试剂，并且需要额外的后续衍生化步骤，从而降低了反应的实用性。高效地实现芳基迁移到烯基的1,4-Co/H转移还未被发表过，尤其是在催化不对称转化中。另外一个挑战是底物的局限性问题。为了生成得到环金属中间体，苯乙烯骨架的α-取代基一般是必需的，用以形成空间位阻。另外，尽管钴催化的还原交叉偶联反应已经有所发展，使用活性更低更加易得的芳基溴化物作为偶联试剂，以及选择性对邻位氯而不是间位或对位溴进行选择性氧化加成仍然探索不足，甚至在镍催化的情况下也是一样。![]()
α-手性二级醇包括了α-手性烯丙醇和苄醇，是许多天然产物、药物分子和工业化学品结构单元。除了酮的不对称还原，对醛的不对称亲核加成也可以构建α-手性二级醇。基于作者之前对镍催化迁移C(sp2)-H官能团化反应的研究，本文作者希望通过钴催化实现芳基卤化物和醛类似的迁移不对称还原交叉偶联反应。反应机理表明，通过与烯烃的配位可以实现L*Co(Ⅰ)和低活性芳基卤化物的氧化加成。本文成功通过钴催化实现了在α位含或不含取代基的低活性邻位卤代苯乙烯与醛的不对称迁移交叉偶联反应，得到了一系列α-手性烯丙醇和α-手性苄醇。![]()
首先作者对反应条件进行了优化。最终确定CoBr2为催化剂，(R,R)-BenzP*为手性催化剂，Zn为还原剂，TBAI为添加剂，THF为溶剂在60℃下反应，以84%的收率，>20:1的rr值，>20:1的Z/E比，95%的ee值生成目标产物3a。![]()
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在最佳反应条件下，作者对底物的普适性进行了考察。手性是生成手性烯丙醇类产物。当邻位为各种卤素基团以及-OTs和-OTf时，反应都能良好发生。当α-位的苯环、苯乙烯上的苯环以及醛上的苯环带有不同的吸电子或给电子基团时，反应都能良好兼容。此外烷基醛也能参与反应，但酮无法在这一反应体系中兼容。作者还合成了芳基溴化物的异构体烯基溴化物（1w-isomer），将1w-isomer投入反应同样可以以良好的选择性和产率生成目标产物。![]()
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接着作者对α-位不含取代基的底物进行了拓展，同样具有很好的底物普适性。值得注意的是，通过使用不同的手性配体可以控制反应是否发生1,4-Co/H迁移，当使用得到(R,R)-BenzP*为配体时，得到迁移的产物α-手性烯丙醇；当使用(R,R)-BDPP为配体时，得到不迁移的产物α-手性苄醇。![]()
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除了芳基到烯基的1,4-Co/H迁移，还可以进行芳基到芳基的1,4-Co/H迁移，作者通过配体接力策略实现了这一反应。控制实验表明，联吡啶类配体L9可以促进氧化加成和1,4-Co/H迁移的发生。接着作者使用光氧化还原催化代替Zn进行光氧化还原/Co协同催化，结果表明反应经过了一个类似的NHK加成机理。接着作者合成了CoⅠ和Co0的络合物分别投入反应，结果表明Co(Ⅰ)是催化活性物种。![]()
氘代实验证明了1,4-Co/H迁移的发生先于烯烃C-H键的不对称NHK偶联，KIE实验表明1,4-Co/H迁移步骤不是反应的决速步。接着作者进行了一系列的竞争实验，结果表明α-位没有取代基的底物反应活性更高，烯基溴异构体比芳基溴的反应活性更高。此外，β-取代和四取代底物因为位阻太大的原因无法生成目标产物。![]()
最后作者进行了克级反应和一系列的衍生化。有环氧化、环丙烷化、Suzuki偶联、不对称氢胺化和不对称硼氢化。![]()
