期刊名：Angewandte Chemie International Edition
DOI：10.1002/anie.202414005
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文章报道了硅亲核试剂与含有2,6-二甲醛-1-基单元的联芳基衍生物的不对称1,2-加成反应。该反应由铜催化，三唑鎓离子衍生的N-杂环卡宾作为手性配体，并使用Si-B试剂。该实验方法以中等至良好的产率提供了用中心手性α-羟基硅烷部分修饰的轴向手性芳香醛，并具有高对映体选择性和优异的非对映选择性。硅亲核试剂总是攻击2,6-二甲醛-1-基片段C1处苯环上远离邻位取代基的羰基的非对映面。所得轴向和中心手性产物可以进一步转化为有价值的联芳基化合物，几乎不会对对映体过量产生任何侵蚀。阿片体富集的联芳基框架广泛用作功能材料和生物活性分子中的结构单元，分别在数百种手性催化剂和配体中普遍存在。除了经典的拆分技术外，近年来还开发了各种构建高度对映体富集的阻转异构体分子的方法。根据阻转异构体键的形成，这些通常可分为三类：（动态）动力学拆分、中心到轴手性转移和不对称化。在对称性破缺变换的背景下，阻抗异构体1,1’-联芳基-2,6-二甲醛目前正受到极大的关注，这当然是由于醛官能团的多功能反应性（方案1，顶部）。Zhang小组采用NHC催化的该基序不对称化来构建轴向手性二羰基化合物，Chi小组报告了一个相关的两步过程，涉及NHC催化通过亚胺中间体形成腈（未显示）。廖小组描述了银催化下不对称的（3+2）环加成反应。肖和张团队将光氧化还原催化和不对称过渡金属催化相结合，通过芳基化和烯基化合成了轴向手性醛。就在最近，Sun小组证明了醇脱氢酶（ADH）可以催化这些联芳基二醛的不对称性。![]()
Scheme 1
杂原子亲核试剂尚未用于这些不对称反应，但将提供进一步的结构多样性。例如，手性α-羟基硅烷已被用于立体控制的C-C键形成和重排反应。因此，需要催化不对称方法来合成它们。作者团队与Kleeberg以及Riant实验室一起介绍了几种铜催化Si-B试剂与醛的1,2-加成反应的方案。所有这些都表明，碱性反应介质中α-羟基硅烷的潜在竞争[1,2]-Brook重排被完全抑制。Riant的方法允许在新的手性二膦-二氟化铜（I）配合物存在下进行当时前所未有的对映选择性实验（方案1，底部）。基于这些有前景的进展，作者团队决定通过亲核硅的对映和非对映选择性1,2-加成来研究1,1’-联芳基-2,6-二甲醛的不对称化（方案1，底部）。作者团队的研究以2'-氟-[1,1'-联苯]-2,6-二甲醛1a和Suginome的Si-B试剂2a作为模型反应物开始（表1）。首先探测了非手性NHC配体IMes，该配体由其盐酸盐在LiOtBu存在下与Cu（CH3CN）4PF6搅拌约半小时原位制备（条目1）。产物3aa以45%的收率获得，并且具有高的非对映选择性。这意味着硅亲核试剂攻击非对映面上的任一羰基，指向远离另一个芳环的邻氟取代基。然后测试了Riant小组成功使用的（R）-DTBM Segphos[（R）-L1]（条目2）。作者团队以低产率获得了目标产物，d.r.>20:1，对映选择性差。在筛选了各种手性NHC前体后，发现L2是可行的配体（见支持信息中的表S1）。使用L2，产物3aa以良好的收率形成，并且具有迄今为止最高的对映体和非对映体选择性（条目3）。研究了其他几种铜盐，如CuCl、CuI和CuTc（条目4-6），CuCl以76%的收率得到产物3aa，其e.r.为97:3（条目4）。当用KOH代替LiOtBu时，对映体比进一步提高到98:2（条目9）。基于这一结果，测试了不同的溶剂（条目10-12），2-Me-THF是最合适的，以80%的收率得到产物3aa，其e.r.=99:1，d.r.>20:1（条目11）。进行了不含铜盐的空白实验，仅检测到痕量的产物3aa（条目13）。在所有情况下，都以痕量获得了双硅烷基化产物4aa。![]()
有了优化的反应条件（表1，条目11），作者团队测量了C2’处氟原子取代二甲醛1a–k的底物范围（方案2）。在C3'、C4'或C5'处带有额外吸电子或给电子基团（如卤素原子、烷基残基或甲氧基）的底物1b-j，以良好的产率和较高的对映体和非对映体比率得到相应的产物3ba-ja，例如，对于C4'处有氯原子的3fa，e.r.=98:2，d.r.>20:1。值得注意的是，当2,6-二甲醛-1-基部分在C4被氯原子取代时，只检测到极少量的产物。对于该底物，添加步骤后的[1,2]-Brook重排成为主要反应，产率为55%，e.r.=60:40（未显示）。对于该位置的甲氧基，以62%的收率获得了常规产物3ka，其对映体比较低，为79:21，但d.r.>20:1。C2'处的卤素（1l-o中的氟除外）对3la-oa的产率和对映选择性没有负面影响。通过X射线衍射分析确定3la的绝对构型为as、S。受到这些结果的鼓舞，作者试图评估这种不对称反应的普遍性。1p-w中C2'处的各种R取代基和官能团都经过了标准程序。结果表明，苯基、异丙基、乙烯基、三氟甲氧基、甲硫基、氰基、甲酯和三氟甲基具有完美的耐受性，以中高产率提供3pa-wa，并具有优异的对映体比。由于随后的[1,2]-Brook重排，3wa的产量较低。除3ra的d.r.=4:1和3va的d.r.=6:1的两种情况外，非对映选择性始终保持在较高水平，d.r.>20:1。![]()
Scheme 2
为了将该方法进一步扩展到其他1,1'-联芳基-2,6-二甲醛5（方案3），作者团队发现萘-1-基和菲-9-基取代的衍生物5a和5b都产生了相应的产物6aa和6ba，具有高对映选择性和中等非对映选择性。值得注意的是，当甲氧基位于萘-1-基单元的C2'上时，6ca的e.r.=96:4非常好，d.r.>20:1很高。此外，几种芳基取代的衍生物与该方案完全兼容，以合理的收率产生6da-fa，具有良好的对映选择性和高非对映选择性。![]()
Scheme 3
正如之前的几篇报道所证明的那样，Me2PhSi-Bpin（2a）在铜催化的硅烷化反应中通常比其他Si-B试剂表现更好。尽管如此，作者还是将Si-B试剂2b-d应用于模型基板1a（图1），即Et3Si-Bpin（2b）、MePh2Si-Bbin（2c）和Ph3Si-Bpin（2d）。产物3ab和3ac以良好的收率形成，对映体比例适中。相反，3ad仅以痕量存在，因为它也经历了[1,2]-Brook重排；根据预期，非对映异构体比例没有变化（d.r.>20:1），但重排产物是外消旋的（未显示）。![]()
基于铜（I）-L2配合物作为催化剂所实现的持续高非对映选择性和非常好的对映诱导，作者团队得出结论，硅亲核试剂总是攻击远离phen-1'-基环邻位取代基的羰基。因此，图2中提出了四个（=两对）合理的过渡态。上述非对映体控制排除了两个（底部），在剩下的两个中，非反应羰基指向配体的2,4,6-三异丙基苯基取代基的一个（顶部）。这与优先形成S-3aa的aS是一致的。
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为了证明这种不对称化过程的合成价值，1a的模型反应在3.0mmol的规模上进行，然后将获得的产物3aa用于进一步的官能团操作（方案4）。将格氏试剂作为另一种亲核试剂与3aa中的羰基反应，得到具有高非对映选择性的二醇7，即底物控制。此外，3aa在Knoevenagel缩合反应中与丙二酸二乙酯反应，得到84%的产物8。在DBU存在下，以前不希望的[1,2]-Brook重排产物9确实以66%的收率形成。羰基通过用NaBH4还原转化为相应的伯醇10。化合物10可以通过[1,2]-Brook重排进一步转化为轴向手性单保护二醇11。对映体纯度可以用碱性介质中相互竞争的脱硅-甲硅烷基化步骤来解释，而衍生自11的游离二醇作为副产物的形成支持了这一假设。值得注意的是，当使用2-Me-THF（参见3aa→9）代替THF作为溶剂时，由于脱硅反应，目标化合物11的收率非常低，对映体比率甚至更低。有趣的是，硅亲核试剂与1a的两次加成基本上不会与手性NHC配体如L2一起发生，双加合物4aa仅以痕量形式形成（见表1）。显然，催化剂和底物控制之间存在不匹配的情况。然而，当使用非手性配体（见表1，条目1）时，确实形成了4aa的差向异构体，并且当在IMes存在下用另外1.2当量的Me2PhSi-Bpin（2a）处理3aa时，可以以良好的收率和优异的产率分离出双硅烷基化加合物4aa。通过X射线衍射确定了4aa的分子结构，绝对构型为aS，S，S。![]()
Scheme 4
总之，作者提出了一种催化不对称的方法，可以同时构建轴向和中心手性，并始终具有高水平的对映选择性和非对映选择性。这种不对称化方法是通过铜催化的前手性1,1'-联芳基-2,6-二甲醛的硅烷化实现的，使用Si-B试剂作为硅源。底物范围广，具有良好的官能团耐受性，通过各种官能团操作证明了所得产物的合成价值。
