期刊：JACS
DOI：10.1021/jacs.4c09840.
由于炔丙基胺的低α-氨基C-H酸度和NH2基团的亲核干扰，炔丙基胺与α，β-不饱和酮的直接不对称α-C-H共轭加成仍然是一个巨大的挑战。炔丙基胺与α，β-不饱和酮的直接不对称α-C-H共轭加成，然后进行原位分子内环化，为构建1-吡咯啉支架提供了一种非常有趣的方法（方案1a）。这些1-吡咯啉支架是许多生物活性天然产物和药物中常见的关键结构元件（方案1b）。利用具有苯-吡啶联芳基骨架的手性吡哆醛4f作为催化剂，我们可以在不保护活性NH2基团的情况下实现炔丙基胺与α，β-不饱和酮的对映选择性α-C共轭加成。这导致以高产率合成了具有两个连续立体中心的各种手性多取代1-吡咯啉，其具有始终如一的高非对映选择性（>20:1 dr）和优异的对映选择性，最高可达99%ee（方案1c）。
研究从炔丙基胺1a和α，β-不饱和酮2a在10 mol%手性吡哆醛（R，S）-4a作为羰基催化剂存在下的反应开始（表1）。具体条件筛选如下。最后作者以4f为催化剂，NaOH作为碱，正己烷为溶剂获得最优条件，如条目19。
作者在最佳反应条件下，探索了炔丙基胺1的底物范围（表2）
接下来，作者考察了另外一种底物范围。
为了证明这种转化的实用性，分别进行了α，β-不饱和酮2a和2ab的克级反应，以良好的产率和优异的对映体纯度生产手性1-吡咯啉3a和3ab（方案2）。
产物3a和3ab的合成转化如方案3所示。在Lindlar催化剂的存在下，化合物（2R，3R）-3a以85%的收率氢化成顺烯基取代的1-吡咯啉5，而对映体纯度没有任何损失（方案3a）。使用Pd/C作为催化剂，（2S，3S）-3ab的三键可以完全氢化，以94%的收率和98%的ee生产烷基取代的1-吡咯啉6（方案3b）。用氢化二异丁基铝（DIBAL-H）实现了（2S，3S）-3ab内亚胺基团的选择性还原，形成手性吡咯烷（2S，3S，5R）-7作为单一立体异构体，产率为93%（方案3b）。（2S，3S）-3ab与烯丙基氯化镁反应，得到手性多取代吡咯烷8作为单一异构体，产率为91%，ee为99%（方案3b）。
作者提出了反应可能通过羰基催化途径进行（方案4）。具体如下图。
利用等摩尔量的炔丙基胺1a和1a-d进行动力学同位素效应研究（方案5）。
最后，作者发现了明显的动力学同位素效应，亚胺10a脱质子化生成α-氨基碳负离子11a可能是转化的速率决定步骤。这也得到了Hammett研究的支持（方案6）。对位取代炔丙基胺1与烯酮2a反应的对数（kX/kH）与取代常数σp的Hammett图给出了一条正斜率的直线（ρ=0.53），表明吸电子取代基加速了反应。
