期刊名：Angewandte Chemie International Edition
DOI：10.1002/anie.202411709
脱氢-Diels-Alder (DDA)反应是指涉及至少一个炔段的特殊Diels-Alder (D-A)反应，已发展成为制备芳香族化合物的重要途径。与传统的D-A反应相比，三键的加入使得这种转化具有更高的可变性，但其对映选择性仍有较大难度控制（Scheme 1a）。
2018年，Shibata课题组报道了唯一一个催化不对称DDA反应的例子。以20 mol %的Rh(I)为催化剂和手性双膦配体，通过烷基硫化物的反选择反应合成了轴手性双(苯并咔唑)衍生物。但其贵金属催化剂的高负载和底物适用性较差原因限制了其应用前景。
受乙烯基阳离子介导反应效率的启发，作者设想将高活性的乙烯基阳离子中间体用于1,3-炔与炔烃的对映选择性DDA反应。成功实现了轴手性双芳烯的高效制备 (Scheme 1b)。
作者首先进行了条件筛选。在最优条件下，能以99%的核磁收率、92%的ee值得到目标产物。
在最优条件下，作者研究了铜催化对映选择性DDA反应的底物范围。大量苯基取代1,6-二炔1都能得到轴手性苯基咔唑2 。
作者还扩展到其他新型杂芳基对映体的合成，建立了铜催化吲哚取代1,6-二炔3对映选择性DDA反应。
苯并噻吩取代的1,6-二炔3n和3o在苯并噻吩基团上具有不同的取代基，也可以生成相应产物。因此，这种铜催化的对映选择性DDA反应为制备多种杂芳基反二聚体提供了一种有效的方法。
作者进行了应用研究。首先进行了克级制备，并可合成重要轴手性膦配体5，或者进行氨化，并进一步转化。使用轴手性膦配体5，可实现钯催化rac-1,3-二苯丙烯酯乙酸9与亲核试剂10的对映选择性烯丙基功能化。轴手性硫脲7可有效催化β-酮酯12与偶氮二甲酸二叔丁基(DBAD) 13的对映选择性α-胺化。
考虑到构型稳定性在轴向手性咔唑应用中的关键作用，作者进行了外消旋化实验来测量旋转势垒(图1)。根据我们的初步研究，在150℃下对具有代表性的苯基和吲哚基咔唑进行了实验，表明溴取代甲基明显提高了构型稳定性。在150℃下加热24 h后，咔唑4e的对映选择性没有降低，这可能是由于C - C轴周围有较大的甲基。这些结果表明，轴向手性苯基和吲哚基咔唑都具有稳定的手性轴。
作者提出了相应的反应机理。手性铜配合物首先激活1,6-二炔1a的酰胺部分生成中间体a，然后进行5-外环化生成乙烯基铜b。手性铜段形成的手性环境，使乙烯基阳离子中间体B发生Friedel-Crafts型环化，生成异构阳离子中间体C，这是对映决定步骤(EDS)。最后，通过芳构化和原位脱金属形成所需的轴手性咔唑2a。
综上所述，通过乙烯基阳离子的有效对映控制，揭示了铜催化的对映选择性DDA反应，从而原子经济地构建了轴手性苯基和吲哚基咔唑。该反应是非贵金属催化的对映选择性DDA反应的第一个例子，也是对映选择性1,6-二炔环化的一个突破。重要的是，可扩展性和进一步衍生化使得新的轴手性膦配体和有机催化剂的合成成为可能，这些配体和有机催化剂已被证明适用于不对称催化。
