期刊名：Nature Chemistry
DOI:https://doi.org/10.1038/s41557-024-01633-7
在过去的一个世纪中，通过细致的化学选择性操作来推进分子转化一直是合成化学中最重要的问题。在这一领域中，远程C-H键或官能团（FGs）的转化有可能开辟新的合成途径，但也面临着C（sp3）-H的高键解离能（BDE）和化学选择性的限制所造成的障碍。随着C-H活化结构域的出现，分子内自由基氢原子转移（HAT）的出现已经成为C-H远程功能化的一个重要途径。此外，远程FGs的易位为非传统位点的激活提供了途径，迄今为止很难通过替代技术难以实现。两个FGs的易位在当代化学工业过程中起着重要的作用，包括烯烃置换（图1a）和穿梭催化（图1b）虽然C-H功能化为实现合成目标提供了一条直接的途径，但FG易位的优点在于其理想的原子经济。一种同时完成FG易位和并入分子的策略，有潜力利用这两种方法的优点进行复杂的化学合成。然而，追求这一设想中的战略仍然是一项努力。
烯烃不仅是类药物分子中的关键支架，而且在合成化学中作为前体具有重要的地位。以烯烃为核心，分子的复杂性可以通过化学转化轻松形成。因此，人们对开发新的烯烃转化的合成模型有一个普遍的兴趣。近几十年来，自由基诱导的烯烃1,2-双功能化得到了积极的发展。然而，碳-碳双键的消耗限制了其进一步发展的潜力衍生，作者对实现现有烯烃的二歧化同时产生新烯烃的前景很感兴趣，从而促进补充的化学变化并提高分子复杂性。少数已知的方法通常被设计成一个金属链行走过程。受自由基化学最近蓬勃发展的启发，作者将注意力转移到烯烃二功能化模型上，该模型涉及通过碳碳双键和FG的易位来重塑双键（图1c）。显然，这一设想的进展需要激活双键和远端C（sp3）-H去饱和，这仍然具有挑战性。此外，这种策略将遇到竞争反应的障碍，如双功能化或烯丙基功能化，这可能会显著地破坏所需转化的效率。此外，C（sp3）-H键的高BDE表明了C-C双键重构的复杂性。此外，在双键重组过程中，E/Z选择性的调节是一个补充的障碍。虽然FG和烯烃的易位最近引起了人们的注意，但在远端C（sp3）-H的去饱和过程中实现的位点选择性引入了额外的复杂性。
近年来，通过自由基诱导官能团迁移（FGM）建立了一系列促进烯烃二功能化的优雅方法。作者发现这个概念有可能为上述挑战提供一个解决方案（图1d）。作者假设是在亲电自由基和烯烃之间的分子间合并，然后分子内自由基加成，产生一个循环过渡态。自由基倾向于通过FGM将自身稳定在热力学上有利的取向。此外，与自由基相邻的C（sp3）-H键可以被有效地削弱，使BDE降低到50千卡mol−1以下。钴促进的HAT以显著的选择性成为形成C-C双键的诱人途径。在此，作者报道了一种通过光/钴双催化的远程C（sp3）-H去饱和的烯烃二功能化的替代策略（图1e)。进一步的机理研究支持了通过自由基加成和随后由热力学可行途径控制的自由基迁移来切换碳-碳双键和FG的概念。
采用2-溴-2,2-二氟-1-吗啉代乙烷-1-酮1作为自由基前体，不同类型的烯烃作为不同的自由基受体，对FGM策略进行初始条件优化。如表1所示，3,4-二甲基戊-1-烯-3-基苯甲酸酯2被用作合适的受体，以研究具有位点选择性的1,2-迁移。经过一系列努力，建立了优化条件A，包括利用1.2 mol% Co（dpgBF2）2（MeCN）2作为HAT催化剂，25mol%N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）和2.0当量。乙酸钾（KOAc）作为1,2-二氯乙烷（DCE）和MeCN的混合溶液中的碱。在蓝色LED的照明下，在80°C加热3小时，所需的产物3形成71%的分离产量，破坏主C-H键形成末端烯烃（条目1）。使用其他钴胺类或甲钴胺降低了产量或位点选择性。（条目2到7）。此外，降低烯烃2的当量可以增加3aa的产率，这可能是由第二次自由基加入3（条目8）产生的。在45°C下，期望的转化结果较差，3的产率仅为26%，3aa的产率为12%（条目9）。条目10和11显示，使用NaOAc代替KOAc或使用NEt3代替DIPEA，降低了3的产量。此外，当以DCE为溶剂时，烯烃功能化产物3aaa的产率为8%（条目12）。对照实验表明，光照、钴催化剂、胺和碱对反应都很重要（条目13至16）。此外，利用乙基2-氰基-2-甲基己-5-烯酸酯4作为自由基受体，检测了1,4迁移的条件（补充表1）。采用1 mol%伊红Y、3.5 mol% Co-1（Co（dpgBF2）2（MeCN）2）、25 mol% DIPEA和3当量的方法建立了优化条件B。在蓝色LED照明下的DCE溶液中，在光照下放置24小时。通过氰基1,4迁移得到的产物5，产率为52%，位点选择性为10：1。
接下来，在已建立的标准条件下，作者探索了一系列的迁移策略（表2）。除1,2-苯甲酰氧基迁移外，在标准条件A下还实现了1,2-乙酰氧基迁移，得到了所需产物7的产率为71%。此外，在标准条件下，B，1，4-氰基、1，4-芳基、1，4-甲酰、1，5-甲酰甚至1，6-甲酰顺利迁移，得到相应的产物7、9、11、11、13、15和17，>20：1E/Z选择性。然后，根据自由基受体的范围来探索远端C-H键的位点选择性。该协议显示了打破初级C（sp3）-H键的一个极好的优先级二级或三级碳氢键。在19、21和23的形成过程中，只生成了末端烯烃，只保留了叔C（sp3）-H键。此外，该方法对一组苯乙烯衍生物在氰基1,4-迁移（26到30）中表现出良好的E/Z选择性。此外，该策略对1,2-苯甲酰氧基或烷基酰基氧基迁移（31~36）的各种迁移相容性良好。
随后，研究了自由基前体的范围（表3）。各种2-溴-2,2-二氟乙酰胺衍生物可以作为这种转化的令人满意的自由基前体，得出了吗啉、哌啶、哌啶、吡咯烷和其他含氮杂环（37至47）。值得注意的是，某些含有氧化还原敏感FGs的化合物在标准条件下表现出适宜性，包括烯基（42和52）和芳基溴化物（51）。此外，含有二级或初级酰胺（53至56）的自由基前驱体有效地获得了中等产率的目标产物。此外，三氟甲基和全氟烷基自由基顺利地加入到烯烃中，从而形成产物（57至59）。二氟乙酸乙酯2-氯、溴化物和碘化物的还原导致目标反应产生相应的自由基（60）。值得注意的是，具有磷脂基团的氟烷基自由基在该催化体系中也表现出了反应性（61）。此外，亲电性磺酰自由基通过开关FGs进行烯烃二功能化，其中磺酰氯作为自由基前驱体。（杂）芳基和烷基磺化均成功完成，并提供了适中的产率（62至66）。
然后，对生物活性分子或药物衍生的化合物进行了范围测试，以显示该方法在复杂化合物修饰中的应用潜力。具有显著的E/Z选择性，通过一组氟烷基自由基顺利实现，其中包括薄荷醇（67）、硼片（68）、12-羟基硬脂酸（70）、脱氢乙胺（71）、金刚烷胺（72）、地氯雷他定（73）、石胆酸（74）、帕罗西汀（75）和胆固醇（76）。此外，衍生化实验支持了该方法在各种分子合成中的应用潜力。
阐明这种FGM转化的机制，作者进行了进一步的机制研究（图2）。加上2个当量TEMPO，在1，2迁移和1,4迁移条件下，目标转化分别被抑制，支持了根本性进展的机制（图2a）。此外，通过高分辨率质谱（HRMS）确定了2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）对氟烷基自由基加合物的验证。随后的自旋捕获利用电子顺磁共振（EPR）进行了实验（图2b)。只要钴和DIPEA同时存在，就可以检测到被5,5-二甲基-1-吡咯烷N-氧化物（DMPO）捕获的碳中心自由基（g=2.0068，AN=13.79G，AH=18.81G）。在没有光照的情况下，DMPO没有捕获自由基，而在蓝色LED的光照下，在光催化剂、DIPEA和二溴氟乙酸乙酯的存在下，发现了一个被DMPO捕获的碳中心自由基（图2c）。累积的证据支持氟烷基自由基途径。接下来，进行光关/开实验，以支持光对1,4迁移转换的必要性。如图2d所示，在标准催化体系的范围内，在没有光照的情况下，9的产率没有明显的增加此外，在标准条件B下，该反应在1h和24 min后的量子产率仅为0.26%，从而否定了自由基链途径作为主要进程。此外，紫外可见实验显示，伊红Y和DIPEA之间形成了电子供体-受体（EDA）复合物（图2e），这也与明显的颜色变化相一致。进一步的荧光猝灭实验也表明，该EDA配合物将被钴肟和DIPEA以相似的速率猝灭（图2f）。此外，钴肟催化析氢循环受到阻碍，产生146 μmol的32,146 μmol的9和150 μmol的11，同时只有2 μmol的氢（图2g)。综上所述，上述累积结果表明，该反应经历了一个氟烷基自由基过程，这可以通过多种方式被触发。
为了进一步探索从氟烷基自由基到最终产物的转化途径，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算（图3a）。计算结果表明，二氟烷基自由基Rf最初经过Giese加成（通过TS-1）生成稳定的烷基自由基R1。根据之前的报告，自由基R1具有在钴肟（II）Co-II存在下的β-氢原子转移（β-HAT）的反应性，在自由基中心两个相邻位置的吉布斯自由能间隙分别为16.9（通过TS-a）和22.8（通过TS-b）千卡mol−1。然而，远端甲酰基可以通过分子内自由基环化（通过TS-2）干预HAT过程，然后通过β切断氧中心自由基R2（通过TS-3）。这一过程使甲酰基能够迁移，并产生更稳定的苄基自由基R3。自由基环化的吉布斯自由能隙为10.8千卡mol−1，表明该过程在动力学上大于烷基自由基R1的HAT从苄基自由基R3中，产物11通过钴肟（II）辅助的HAT过渡态TS-c生成。TS-c的相对自由能比TS-a低4.9千卡mol−1，进一步加强了甲酰基迁移的动力学可行性。此外，产物11比11‘更稳定1.6千卡mol−1，这表明FGM途径也是由苄基自由基和最终产物的高稳定性驱动的。甲酰基和自由基中心的平滑易位最终确保了反应的高选择性。最后，反应性Co-III和DIPEA等碱通过TS-4之间的激发能质子转移为HAT过程和末端产物的形成提供了强大的驱动力。
在这些实验、DFT计算和相关研究的基础上，提出了一个合理的机制（图3b）。可能有几种方法可以产生自由基来触发这种反应。一种是伊红Y和DIPEA的EDA复合物，它可以与自由基前体反应形成自由基。另一种方法是通过EDA配合物将钴肟（II）还原为Co (I)，这可以通过卤素原子转移（XAT）产生自由基。此外，DIPEA可以作为还原剂，在氧化脱质子化后生成氨基烷基自由基。因此，羟烷基被氨基烷基活化氟烷基试剂的途径也是可行的。这种反应模式由自由基引发，然后在烯烃中加入自由基。然后，分子内自由基与FG反应，往往产生热力学上更稳定的自由基，生成FGM。接下来，通过钴肟促进的HAT选择性地转化为产物。
