期刊名：Nature Communications
DOI：10.1038/s41467-024-51997-0
镍催化的C-H键功能化反应具有独特的反应活性和低成本的特点。然而，镍催化芳烃的C(sp2) -H硼化反应的区域选择性仍然有限。南京大学黎书华课题组、王国强课题组公开了用Ni(cod)2/ PMe3/KHMDS催化体系催化取代芳烃的硅基定向邻位C(sp2) -H硼化反应。
通过过渡金属催化的碳氢键活化是实现惰性C-H键转化为C-B键是最有效的策略之一。最著名的例子是由Marder, Hartwig和Smith组的铱催化的C(sp2)−H硼化反应。最近，第一行过渡金属因其独特的反应活性和丰富的资源(包括C-H键硼化的一些例子)而被认为是贵金属的可持续替代品。其中，镍催化剂通过定向和非定向策略显示出巨大的C-H键功能化潜力。尽管镍在交叉偶联反应中的催化作用取得了令人瞩目的进，但其在C-H键硼化反应中的应用仍然是一个不发达的领域。使用镍催化的区域选择性溴化芳烃仅限于活性芳烃，如吲哚和吡咯。Chatani、Itami、Mandal和Marder组在实现吲哚的C2或C3选择性硼化方面取得了令人印象深刻的进展(图1a，顶部)。然而，当将这些策略扩展到简单芳烃(如取代苯)时，得到了区域异构体(邻位/间位/对位和/或苯基位置)的混合物(图1a，底部)。此外，由于所涉及的底物的反应活性较低，这些反应需要大量过量的芳烃。利用螯合辅助的C-H键功能化策略探索镍催化的区域选择性C(sp2)−H硼化反应还须开发。需要指出的是，用于镍催化的导向基团主要局限于含有(sp2)氮原子的导向基团。因此，探索镍催化的替代定向基团可能会导致更有趣的反应性。在此，基于在开发镍催化的芳烃化学和区域选择性C(sp2)−H硼化反应方面的初步进展，使用可修饰的硅基作为指导基团(图1b)。邻硼化产物可以很容易地转化为含Si-O-B的杂环，具有潜在的药用价值。通过对照实验和DFT计算，提出Ni(II)-Bpin-ate配合物是反应中间体，而不寻常的Ni(II)/Ni(IV)催化循环可能是邻选择性硼化反应的原因。这种具有C-H键激活模式的Ni(II)/Ni(IV)催化循环与之前通过Ni(0)/Ni(II)催化循环或纳米颗粒催化进行的镍催化的C(sp2)−H硼化过程有很大不同。
Hartwig及其同事的研究表明，虽然硅基定向的C-H硼化反应在铱催化中已被证明是有效的，但要实现镍催化的硼化过程，还需要解决几个挑战(图2b)。首先，已知氢硅烷与B2pin2的Si−H键硼化反应是由NHC-镍配合物催化的。这表明Si - B偶联途径(图2b, A)可能与C-H硼化过程竞争(B)。其次，与上述涉及Ni(0)/Ni(II)催化循环的过程不同，在镍中心(C)氧化加成Si−H键后，相应的镍种是否可以进一步激活更惰性的C - H键以形成高价镍环中间体(D)仍不确定。为了克服上述挑战，有必要对配体、碱基和镍前体进行彻底的筛选。
最初，尝试了Ni(cod)2催化的C(sp2)−H硼化反应，使用B2pin2对易于获得的苯基二甲基硅烷1a进行(表1)。经过一些试验，发现Ni(cod)2 (10 mol%)和PMe3(10 mol%)和KHMDS)(20 mol%)的效果最好，可以得到3a和3a '的硼化产物，总收率为83%，单硼/双硼比为71:29(表1，条目1)。PMe3作为配体的利用避免了Si−H硼化产物的形成。这与Ito和同事最近研究的镍催化的与B2pin2的Si−H硼化反应不同，其中使用1,3-双环己基咪唑-2基二烯(ICy)作为配体。用ICy代替PMe3只能提供42%的3a和3a '产率(补充表1)。当使用Cornella等人开发的空气稳定的Ni(0)配合物(如Ni(4‑CF3stb)3, Ni(4‑CF3stb)3)作为预催化剂时，发现Ni(4‑CF3stb)3是一个有效的Ni(0)源(表1，条目2)，而Ni(4‑tBustb)3不能催化反应(表1，条目3)。Ni(II)预催化剂，如Ni(acac)2和NiCl2是无效的(表1，条目4)。Ni(OTf)2可能是一个合适的催化剂候选，以中等产率产生相关的硼化产物(表1，条目5)。KHMDS的加入也是必不可少的，在没有KHMDS的情况下几乎没有硼化产物的形成(表1，条目6)。除了KHMDS, t BuOK和KH都是这种转化的合适的碱，以中等产率产生3a和3a '(表1，条目7-8)。使用较弱的碱KOAc不促进反应(表1，条目9)将KHMDS的用量增加到1.0当量时，双硼化产物3a '的产率为69%，同时有微量的3a，在2.5 mmol的规模下3a '的分离产率为52%(表1，条目10)。对配体效应的研究表明，在没有PMe3的情况下，产率大大降低(表1，条目11)，当Ni(cod)2与PMe3的比例为1:4时，反应无法正常进行(表1，条目12)。其他三烷基膦(例如，PEt3和PCy3)也是有效的，尽管观察到的产量略低(表1，条目13-14)。当用PPh3或双齿膦配体替代PMe3时，没有观察到期望的产物。这些结果表明，膦配体的空间和电子效应是硅基定向硼化过程的重要因素。在较低或较高的温度下观察到产率下降(表1，条目16-17)。
在确定了最佳反应条件后，探索了底物范围。如图3a所示，用伯苄基硅烷1b-1g(对-)，1h-1j(间-)，1k-1m(邻位-)研究了取代基对芳基环的电子和空间效应。在苯环的对位上布置的供电子和吸电子取代基都能很好地以中等至优异的产率(3b/3b ' - 3g/3g ')获得硼化产物，单硼/双硼比范围为58:42至66:34，包括具有三氟甲基(3f)和硼酸基(3g)的取代基。Marder和Martin等人的研究小组已经证明，在镍催化剂的作用下，C(sp2)−F或C(sp2)−O键可以转化为C−B键。在这里，这些化学键(1c, 1i, 1l等)与当前条件很好地兼容。对于苯环位上有取代基的底物，区域选择性受位阻控制。硼化反应发生在位阻较小的位置，以中等到良好的产率(3h-3j)产生相应的单硼化产物。同样，具有邻取代基的底物也参与了硼化反应，以中等产率(3k-3m)生成相应的1,2,3-三取代芳烃。三取代底物也适用，提供相应的四取代芳烃42-94%的产率(3n-3q)。对于由萘(1r和1s)衍生的底物，硼化反应选择性地分别发生在萘环的C3和C2位点上(1r→3r，产率51%;1s→3s，产率62%)。对于多芳烃型底物三苯和芘，反应也能顺利进行，得到相应的单硼化产物(1t→3t，产率58%;1u→3u，产率50%)。与二甲基硅基导向基团(1a, 1c)相比，使用较大的导向基团二异丙基硅基(- SiHPr2, 1v和1w)可以提高单硼/双硼比，但产率较低。在苯基位置有一个甲基的底物可以很好地改善单硼/双硼比例(图3b, 4a-d)。由于对位上有一个强给电子基团(二甲氨基，2d)，该反应在标准条件下仅产生单硼化产物4d，产率为71%。通过在邻位引入-OMe基团或在苯基位置引入苯基，进一步增加底物的位阻，导致硼化效率降低(4e和4f)。以-SiHEt2为导向基团(2g→4g/4g’和2h→4h)，与一级衍生物(1a→3a/3a’和1r→3r)的硼化反应结果相似。叔氢硅烷也能以35%的产率转化为单硼化产物4i，并以15%的产率形成Si - H键硼化产物。
此外，研究了这种硅基定向的C-H功能化反应在药物相关底物的区域选择性功能化中的合成效用(图3c)。l-薄荷醇衍生的氢硅烷2j在标准条件下成功地进行了硼化反应，得到4j和4j′的总收率(81%)。在Ni(OTf)2的催化作用下，d -半乳糖吡喃糖衍生物2k也能以89%的产率生成相关的硼化产物4k和4k’。在标准条件下，酪氨酸衍生物2l的反应也进行得很好，以81%的收率得到单硼化产物4l和双硼化产物4l '。由氢胆固醇衍生的底物2m可以很好地进行硼化反应，以89%的产率生成正硼化产物4m/4m '。
图4概述了该方法的实用性和硼化产物的合成应用。在2.5 mol% Ni(cod)2存在下，单硼化产物3a和双硼化产物3a。在10 mmol的条件下，产物3a’的产率分别为49%和16%(图4a)。由于氢硅烷和硼酯都是易于修饰的基团，邻位硼化产物可以转化为Si−O−C或Si−O−B−C杂环。例如，3a中的Si - H键和- Bpin可以通过应用已知的方法很容易地转化为八元杂环7(图4b)。只需用2 M NaOH水溶液处理邻硼化产物，就可以很容易地构建苯并[d][1,2,6]草硅杂环化合物库(3→8，图4c)。对于双硼化产物3a '，也可以得到类似的杂环8a '，而第二个硼基不变。含硼杂环化合物在从药物发现到材料科学的各种应用中都很重要。这种镍催化的C-H硼化反应为构建含有Si−O或Si−O−B杂环的前体提供了经济效用，可能与医学应用相关。
随后研究了镍催化的C(sp2)−H硼化反应的机理。添加过量的汞并没有明显抑制硼化反应，这表明一种均相的镍可能是导致这种硅基定向硼化过程的原因(图5a)。图5b的实验结果表明，在标准条件下，- SiMe3(9)或- SiMe2Bpin(10)取代- SiHR2不会获得相应的硼化产物(11/11 '或12/12 ')。氘化苯氢硅烷1a-[D]的反应也进行得很顺利。通过1HNMR测定，在硼化产物(3a-[D]和3a ' -[D])中观察到一定程度的氘含量变化。注意到3a ' -[D]的氘化速率低于3a-[D]，这表明在硼化反应中镍中心发生了C-H /Si−D交换(图5b)。最近，Marder等人对目前硼化体系中可能形成的一系列阴离子sp2 -sp3二硼加合物进行了全面表征。因此，课题组用11B{H} NMR分析了KHMDS和B2pin2的等摩尔混合物(补充图16)，显示出两个不同的峰:一个在31.0 ppm(与sp2硼原子有关)，另一个在大约3.8 ppm(属于sp3四面体硼原子)。这些结果表明，这种碱-硼等摩尔溶液可能同时含有B2pin2和阴离子sp2-sp3加合物[(TMS)2NB2pin2]。当用sp2 -sp3二硼配合物[tBuOB2pin2] K+或B2pin2与KHMDS的预混溶液取代碱时(见补充图15和16)，这些反应也可以很好地进行，产生相关的硼化产物(图5c)。这些结果表明路易斯加合物可能是这个硼化反应的潜在中间体。为了检测该反应的副产物(图5d)，对标准条件下1a的硼化反应混合物进行了GC-MS分析，并观察了(TMS)2NBpin和HBpin(补充图6) 可能与[Ni]−Bpin中间体的形成有关。苯乙基硅烷13的反应没有产生通常硼化的产物16(图5e)。相反，它导致形成分子内C-H硅基化产物苯并[b]硅基15，收率为72% (n = 1)。对于(3-苯丙基)硅烷14，反应产生分子内C - H硅化产物17 (n = 2)。这些发现表明，在反应过程中，镍中心的Si-H键可能发生氧化加成，以提供Ni(II) -硅C(图5e)。生成的C可以通过氧化加成或协同金属化去质子化(CMD)机制激活C-H键，从而形成环金属中间体。反应的结果(C-H硼化与分子内C-H硅化)可能受到相关环金属化中间体的环大小的影响。为了探索自由基参与途径的可能性，在自由基抑制剂9,10-二氢蒽存在的情况下检测了反应(图5f)。未观察到对反应结果的显著影响。此外，对标准反应混合物进行电子顺磁共振(EPR)分析，未检测到自由基信号。这些结果表明，镍催化的硼化反应不涉及自由基中间体或Ni(III)配合物。
在B2pin2(1.2eq)、Ni(cod)2(10mol%)和PMe3(10mol%)以及KHMDS(20mol%)存在的情况下，监测THF-d8中1a的C(sp2)−H硼化反应显示出四个明显的阶段(图6a)52。第一阶段为休眠期(第一阶段);第二阶段为平稳诱导期，30 min后硼化产物产率仅为~10%(第二阶段);第三阶段反应速度最快，20 min内硼化产物收率提高到58%(第三阶段);第四个对应于B2pin2的消耗或系统可能的失活(阶段IV)。收集了这四个阶段的1HNMR谱(图6b)。在前场(0.14 ppm)，从第1阶段开始可以检测到(TMS)2NBpin的形成，第2阶段信号强度迅速增加，同时KHMDS逐渐降低(0.00 ppm)。当反应进入第三阶段时，(TMS)2NBpin种的数量不再发生变化(产率约为9%，见补充图10)。已经证明，金属醇氧化物(例如，tBuOK, KOMe)是促进镍催化的硼化反应的合适碱(见补充表2)。进一步的1H NMR分析显示，当使用金属醇氧化物作为添加剂时，在反应过程中明确形成了tBuOBpin(或MeOBpin)物种(见补充图11)。这些结果表明，添加剂KHMDS(或其他有效碱)在诱导[Ni]−Bpin中间体的形成中起作用，这是一种可能的催化活性物质。原位31P{H}核磁共振光谱(图6c，补充图17)揭示了两个峰的存在，一个峰在- 10.6 ppm，对应 Ni(cod)(PMe3)253，另一个峰在- 23.3 ppm，在阶段I和II。然而，当反应进入第三阶段(~45分钟)时，Ni(cod)(PMe3)2几乎耗尽。这一观察结果表明，Ni(cod)(PMe3)2在反应过程中既不是静息态，也不是活性中间体。第三阶段- 23.3 ppm时主磷信号的归属是不确定的，但进一步的控制实验表明，Ni(PMe3)4(约- 22.0 ppm)对硼化反应也不活跃(见补充图18和19)。因此，推测在- 23.3 ppm处观察到的峰可能属于一个新的P-Ni物种，该物种可能催化硼化反应。还通过测量稳态(第三阶段)反应的初始速率进行了平行动力学同位素效应(KIE)实验。相对明显的KIE (kH/kD)为-1.8，观察仲苯基硅烷2g与其氘化2g-[D](图6d，以2g-[D]为底物的H/D交换实验结果见补充图5)。这些KIE实验表明，C-H活化步骤可能是催化反应的速率决定步骤。
为了更深入地了解这种镍催化的硼化反应的机理，还使用PCM模型对B3LYP-D3进行了DFT计算，以处理溶剂效应。利用分子动力学和坐标驱动(MD/CD)相结合的方法确定了关键C-H键的激活途径。选择1a与B2pin2之间的硼化反应作为模型反应。在10 mol% Ni(cod)2催化剂、10 mol% PMe3和20 mol% KHMDS、3.0当量B2pin2的条件下，可以生成不同类型的Ni(0)配合物。计算了这些物种的能量细节(详见补充图31)。对照实验和DFT计算表明，Ni(cod) (PMe3)2是最稳定的镍- Ni(0)配合物。根据实验研究和DFT计算，最可能的C-H硼化途径始于Ni(cod)2与PMe3之间的配体交换反应形成Ni(cod)(PMe3)2种IM1(第二种硼化途径见补充图42)。如图7a所示，18电子Ni(cod)(PMe3)2种IM1与B2pin2发生配体交换形成Ni(B2pin2)(PMe3)2配合物IM2，该配合物进一步发生氧化加成反应形成Ni(II)-硼物种IM3。然后，IM3和KHMDS之间的配体交换提供了一个新的Ni(II)-ate配合物IM4，同时释放一个PMe3分子。随后，IM4通过TS4/5还原消除B-N键，生成中间的IM5。相对于IM1，这一步的激活势垒为21.8 kcal/ mol。在IM5中，B-N键与镍中心以η-2方式配位。它与1a进一步络合生成Ni络合物IM6。与游离HBpin中的B-H键长(1.19 Å)和1a中的Si-H键长(1.49 Å)比较，发现B-H和Si-H键在IM6中被裂解(dB-H = 1.45 Å， dSi-H = 3.12 Å，图7b)。因此，IM6可能属于Ni(II)类。IM6的生成以19.9 kcal/mol的速率进行。值得注意的是，虽然IM1可以通过与B2pin和KHMDS反应进行连续的配体交换，但随后的镍种(IM2-IM5)在能量上都不如IM1有利。计算得到的IM6的31P{H} NMR化学位移为- 24.7 ppm，与实验观察到的- 23.3 ppm的共振非常吻合(图6c)。此外，高分辨率质谱(HRMS)分析证实了Ni(II)-ate配合物IM6及其类似配合物IM12形成的可能性，与第二个硼化步骤有关(图7c和补充图23和24)。此外，还考虑了与IM6形成相关的其他潜在途径。这些途径涉及初始的Si - H键向Ni(PMe3)2氧化加成，随后是二硼化合物与H-Ni(II)-SiR3配合物的反应或硼基从sp2-sp3二硼加合物转移到Ni(0)中心(详见补充图34)。虽然1a与Ni(PMe3)2的Si - H键氧化加成在热力学上是有利的(ΔG =−8.2 kcal/mol)，但从(TMS)2N-B2pin2加合物向IMA1的进一步硼基转移在动力学上是不利的(ΔGǂ = 39.0 kcal/mol)。此外，研究结果表明，与Ni(PMe3)2与中性B2pin2的反应相比，从阴离子sp2 -sp3二硼加合物向Ni(0)中心转移需要更高的激活势垒。这一结果与原位11B{H} NMR研究一致，该研究显示，在催化量的KHMDS存在下，硼化反应期间没有检测到阴离子sp2 -sp3二硼加合物(见补充图21)。然而，当使用BuOK作为模型碱时，发现中性的B2pin2和阴离子的sp2 -sp3二硼加合物都可以在可到达的激活能垒下与相关的Ni物种发生反应。这些结果表明，对于关键中间体IM6的形成，不同的碱基可能导致不同的机制途径。然后，IM6经历配体到配体的氢转移，形成五元环金属镍酸盐中间体IM7，其激活势垒为28.5 kcal/mol(图8a，通过TS6/7)。在TS6/ 7中，Ni−C键的形成与氢从苯基环转移到B原子协同发生，同时伴随着氢从Ni原子迁移到B原子。这种C-H活化过渡态可以通过IRC分析来识别(见补充图44)。IM7类似于镍-硼氢化物络合物62，其中两个氢原子紧密地结合在镍中心。这一结果与氘标记实验的结果一致，该实验采用Si - D底物，并在- SiDMe2部分显示出大量的H/D交换活性(参见图5b)。IM7中的两个Ni-H和B-H键不相等(如B−H1 = 1.37 Å， Ni−H1 = 1.58 Å， B−H2 = 1.27 Å， Ni−H2 = 1.80 Å)。因此，IM7具有3个形式阴离子配体和一个负电荷，可以分配给Ni(II)配合物。IM7很容易解离HBpin生成Ni(II)中间体IM8(通过TS7/8， ΔGǂ = 4.5 kcal/mol)。随后，B2pin2与IM8反应生成Ni(IV)中间体IM10 (IM8→IM9→IM10，经TS9/10)。在IM10中，两个Ni-B键的键长分别为1.92和1.96 Å，小于镍和的共价半径之和。硼原子(2.09 Å)。此外，B−B的距离(2.13 Å)比B2pin2的距离长得多，表明B−B键几乎断裂。Ni−H距离(1.59 Å)略短于Si−H距离(1.63 Å)。因此，IM10可能属于Ni(IV)种。最后，通过过渡态TS10/11还原消除C−B键得到单硼化产物3a，并再生Ni(II)-1a-ate配合物IM6。在整个自由能谱上，C-H活化步骤是具有28.5 kcal/mol势垒的限速步骤，而硼化过程是26.4 kcal/mol的释放能。还原消除仅为5.7 kcal/mol(相对于IM10)，表明IM10可以被认为是一个短暂的中间体。还研究了反应体系中Ni(IV)中间体(IM10)与还原剂(HBpin, B2pin2和[(TMS)2N-B2pin2])之间可能的单电子转移(SET)过程。
研究表明，C(sp2)−H在Ni(II)中心通过CMD机制活化是可行的。然而，当采用KHMDS作为碱时，发现Ni(II)ate配合物IM6通过经典CMD过渡态的C(sp2)−H活化是热力学上不利的，因为需要更高的活化势垒(ΔGǂ= 53.0 kcal/mol，详见补充图38)。除了C-H硼化途径外，IM6还可以与B2pin2协同形成一个Ni(II)中间体IMS1。然后，B - B键向镍中心的氧化加成提供Ni(IV)中间体IMS2，其进一步经历Si - B还原消除生成Si - H硼化产物。图8b中的计算结果显示，由于消除Si−B所需的高势垒，该途径不太可能发生(详见补充图45和相关讨论)。这些结果可以解释在实验条件下观察到的C-H硼化的选择性。
根据对照实验和计算研究，Ni(II)/Ni(IV)循环的可能机理如图9所示。邻位C-H键激活步骤始于Ni(cod)(PMe3)2、KHMDS、B2pin2和1a通过B-B键氧化加成和B-N键消除生成的a [Ni(II)]-(H)(Bpin) (SiR3)复合物I (IM6)的形成。中间体I在Ni(II)中心发生配体与配体之间的氢转移，形成环金属化物质II (IM7)。HBpin解离后，形成环状金属Ni(II)中间体III (IM8)。此外，氧化添加B2pin2并同时消除C-B键会产生类似的Ni(II)-ate配合物V (IM11)。中间体V进一步与1a进行配体交换，获得最终产物3a并再生活性催化物质I (IM6)。Ni(II)-ate配合物I和另外两种副产物((TMS)2NBpin和HBpin)的检测为所提出的催化循环提供了强有力的证据。
总之，使用氢硅烷作为导向基团，以Ni(cod)2/PMe3/KHMDS为催化体系，对未活化芳烃与B2pin2的邻选择性硼化反应。DFT计算结合实验研究表明，机理涉及不寻常的Ni(II)/Ni(IV)催化循环的途径。
