期刊名：JACS
DOI号：10.1021/jacs.4c09814
手性多环吲哚啉是一类广泛存在于天然产物和药物相关分子中的特殊结构基元。易于获得具有多样分子拓扑结构和官能团耐受性的多环吲哚啉一直是无机化学的前沿课题。在这方面，吲哚的催化不对称去芳构化( CADA )反应最近已发展成为合成多种手性多环吲哚啉的有力策略(
Scheme 1a )。这类反应很容易通过将吲哚环的C3位加成到外部的亲电试剂而引发。如果一个合适的亲核试剂连接到C3位，那么吲哚啉中间体的分子内亲核捕获将产生多环吲哚啉。在过去的十年中，这种成环模式已经通过大量的催化剂和亲电/亲核试剂组合来实现。相反，当亲核试剂连接到吲哚的C2位时，C3位亲电加成后的分子内环化会得到螺环吲哚啉。2013年，本文作者课题组实现了手性叔胺催化剂(
DHQD ) 2PHAL促进的吲哚衍生苯甲酰胺的不对称氯代环化反应。结合作者正在进行的吲哚不对称去芳构化研究，作者推测了第三种策略，即在N1位连接亲电试剂和潜在亲核试剂。如果亲电试剂和亲核试剂都在合适的催化序列下与C2位相连，那么就会形成复杂的去芳构化的多环吲哚啉骨架。据作者所知，这样的反应模式仍然是未知的。![]()
2013年，本文作者课题组实现了手性叔胺催化剂(
DHQD ) 2PHAL促进的吲哚衍生苯甲酰胺的不对称氯代环化反应。结合作者正在进行的吲哚不对称去芳构化研究，作者推测了第三种策略，即在N1位连接亲电试剂和潜在亲核试剂。如果亲电试剂和亲核试剂都在合适的催化序列下与C2位相连，那么就会形成复杂的去芳构化的多环吲哚啉骨架。据作者所知，这样的反应模式仍然是未知的。在作者的反应设计中，N1
-连接的环丁酮被认为是亲电试剂和潜在亲核试剂的组合。在强Brønsted酸催化下，吲哚C2位与环丁酮发生分子内弗里德尔- Crafts型环化反应。如果吲哚环的C3位被质子化，原位形成的桥环丁醇中间体可能会发生半频哪醇重排。该反应序列将导致桥头位置形成具有两个立体中心的氮杂双环[
2.2.1 ]庚酮。此类拟天然产物多环吲哚啉分子的合成可能在先导化合物发现的研究中得到应用。与Murakami、Cramer、Dong、Xu等人系统研究的具有不饱和官能团的环丁酮的常见不对称环加成反应相比，当前的反应设计代表了更为复杂的[4+1]环化方式。Brønsted酸催化剂的使用避免了过渡金属催化下环丁酮环加成反应中常见的脱羰等副反应。值得注意的是，Wang等人在2022年报道了钯催化的不对称烯丙基烷基化/ α -亚胺醇重排反应合成2 -螺环吲哚啉衍生物。3a在此，作者报告了作者的研究结果。![]()
作者的研究首先以吲哚连接的环丁酮1a ( 0.05 mmol )为模型底物进行反应条件的优化(Table 1 )。以手性磷酸A1( 10mol %)为催化剂，在130 oC下，二氧六环为溶剂，在烧杯(entry 1 )中观察到了节点反应。切换为手性双磺酸A2，伴随着1a的分解( entry 2 )，以20
%的NMR产率得到外消旋产物2a。令作者高兴的是，List group12开发的手性亚磷酰亚胺( IDPi
)对所需的反应表现出了很好的催化效率。改变联萘骨架3，3′位的取代基，同时保持全氟萘- 2 -磺酰基连接在催化剂( IDPi-1
- IDPi-5)的两个氮原子上，导致2a 的NMR产率( 27-47 % )和ee值(
11-64 % )变化。特别是，新合成的催化剂IDPi - 6，具有一个由4个DTBM ( 3 , 5 -二叔丁基- 4 -甲氧基苯基)基团包围的扩展而庞大的手性口袋，提高了反应的对映选择性( 75
% ee )，产率为2a ( 41 % ,entry 8 )。反应性能受溶剂影响显著(entries
9 ~ 16 )。其中，iPr2O在2a ( entry 16
)的产率( 80 % )和ee值( 84 % )方面表现最优。值得注意的是，在甲苯、(三氟甲基)苯和六氟苯等几种芳香性溶剂中，2a获得了定量的产率，但具有中等的对映选择性( 62 ~ 78 % ee ,条目11
~ 13)。通过降低温度，以牺牲产率为代价，可以进一步提高对映选择性。iPr2O ( entry 17 )在80 ° C时ee值最佳( 94 % )。通过调节IDPi - 6的负载量( 5mol % )和1a的浓度(
0.05 M )，2a的产率可以恢复到79 %。2a在0.2 mmol规模的反应中可以获得76
%的分离收率(entry 19 )。当反应在80 ° C的六氟苯中进行时，对映选择性( 2a的ee为83 %)略有增加，但产物(
59 % ,进入20)的收率明显降低。其他通过使用各种添加剂来提高产物对映选择性的努力都没有成功实现(详见支持信息)。反应性要么被破坏( 1a用4
Å分子筛或Na3PO4完全回收; 1a的p - Ts OH分解)，要么不受影响(加TFA )。1a与p -
Ts OH )或不受影响(与TFA )的组成。使用金属盐如Rh (cod)2BF4，AgBF4，Cu( OTf ) 2或Sc ( OTf )3作为催化剂确实导致了2a (产率最高可达40 %)的形成，但基于手性配体(详见支持信息)的初步筛选，立体化学控制可以忽略不计。2a
( 7S , 9aS)的结构和绝对构型通过对纯品的X射线晶体学分析明确确定。![]()
在(Scheme 1 ,entry 19)优化的条件下，作者对反应的范围进行了探索(Scheme
2 )。考察了取代基( R )对吲哚环的影响。供电子基团，如甲基、甲氧基、苄氧基和C5位的羟基，具有良好的耐受性，相应的目标产物2b - 2e以良好的收率(
63 - 82 % )和优异的对映选择性( 93 - 96 % ee )得到。特别地，酸敏感的叔丁基二甲基硅氧基(
TBSO )基团在标准条件下也是相容的，尽管2f的产率( 52
% )和ee值( 92 % )略有降低。引入了一个弱的吸电子基团(乙酰氧基和卤素)或苯基。在这种情况下，目标产物( 2g-2k , 40-56 %)的产率适中，同时伴随着可观的底物分解。以反应2h为例，粗反应混合物的1HNMR谱表明，1h对应底物的回收率为10 %，而剩余的1h被分解。由于吲哚环上吸电子取代基对C2亲核性的负面影响，需要较长的时间(长达32h )才能保证反应的完成。然而，在C5位的强吸电子基团(例如,氰化物)是不相容的，并且观察到起始物质的完全回收。接下来考虑了吲哚C4、C6或C7位的取代基效应，并顺利获得了相应的去芳构化产物2l-2r，产率（56-94%），对映选择性良好（88-95% ee）。其次，考察了环丁酮C3位不同取代基( R′)的底物。苄基上的各种供电子或吸电子的对位取代基是相容的。产物2s -
2u以较好的产率( 62 - 74 % )得到，且不损失对映体纯度(
93 - 94 % ee )。空间位阻较大的邻氯苄基取代基表现良好，以89 %的产率和94 %的ee值得到2v。此外，含有甲基、异丙基、CH2OBn、CH2OPiv和CH2NPhth等取代基的底物均能以29 - 95 %的收率和80 - 98 %的ee得到目标吲哚啉产物2w
- 2aa。当2个吲哚环连接到环丁酮的C3位时，实现了去对称化反应，以67 %的收率得到2ab，ee值为94 %。将sp3取代基( Bn )替换成sp2取代基(
Ph )，虽然产率( 48 % )和对映选择性( 59 %
ee )有所降低，但仍能得到去芳构化产物2ac。令人惊喜的是，当在吲哚环的C3位引入甲基或异丙基时，以合理的产率( 61 ~ 82 % )和优异的非对映选择性(
16：1 ~ 18：1 )生成了理想的去芳构化产物2ad和2ae。二维( 2D ) NOE实验表明，亚甲基迁移和C3质子化发生在吲哚环的对面。值得注意的是，2ae的ee值下降到7 %，这表明IDPi - 6对这种大位阻底物的手性识别效率较低。此外，对1a进行了5mmol的规模反应。在不损失对映选择性( 94 % ee )的情况下，化合物2a的产率( 81 % )比0.2 mmol规模反应提高了1倍。
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去芳构化的产物很容易进行各种转化( Scheme 3 )。化合物2a的羰基与Ph3P + CH3Br -发生Wittig反应，在3( 50 %收率, 94 % ee ,equation a)中引入环外烯烃部分。2a经Na BH4还原和乙烯基-
MgBr格氏加成分别得到仲醇4 ( 72 %收率, 95 %
ee)和叔醇5 (收率94 % , ee 94 %)。值得注意的是，这两个产物均为单一的非对映异构体( > 20：1
dr )，并且亲核试剂从环系亚甲基桥的同一侧进攻羰基，这与2D NOE实验结果一致。在以KHMDS为基础9b的情况下，化合物2a也作为嗜核细胞与PhNTf2反应（equation d）。三氟甲磺酸乙烯酯6的收率为95%，ee为92%。随后，铁催化的6与PhMgBr的交叉偶联进一步将亚苯基引入到环体系中，13以52%,同时，2v邻位的Cl原子作为Pd催化的分子内芳基化的手柄，14以中等的产率( 40 % )在8中为羰基提供了额外的立体中心α，但具有良好的立体化学控制(
94 % ee , > 20 : 1 dr) (方程f )。的收率获得7（equatino e）。同时，2v邻位的Cl原子作为Pd催化的分子内芳基化的手柄，14以中等的产率( 40 % )在8中为羰基提供了额外的立体中心α，但具有良好的立体化学控制(
94 % ee , > 20 : 1 dr) (equation f )。![]()
为了阐明反应机理，作者进行了一系列对照实验(Scheme 4 )。色醇衍生的底物9a和9b在标准条件下经过Friedel - Crafts反应后停止反应，相应的环丁醇化合物10a和10b分别以69 %和86 %的产率得到。推测IDPi
- 6侧基上的羟基或甲氧基可能与IDPi - 6形成一定的氢键作用，阻碍了C3位的质子化，从而阻碍了后续的半频哪醇重排反应(equation a)。以1a为原料，Cu ( OTf )2为催化剂可以独立制备环丁醇中间体11，在IDPi - 6存在下，以定量收率和94 % ee换算为2a，证实了11在Friedel
- Crafts / semipinacol序列中的中间性(equation b )。系统地研究了使用同位素标记试剂或底物的反应。当在1a与IDPi - 6的标准反应中加入1当量的CF3CO2D时，吲哚环C3位的两个C - H键在2a - D2 ( 40 % D )中被氘代。然而，如果没有IDPi - 6，则没有观察到这样的氘代(equation
c )。在反应过程中必须发生氘代反应，因为产物2a在CF3CO2D存在和不存在IDPi - 6的情况下都保持完整(equation d )。这些现象表明，在C3质子化引发semipinacol重排反应中，需要使用强的Brønsted酸催化剂；这两个事件很可能是分步发生的，质子化是可逆的。否则，如果质子化诱导的semipinacol重排是协同的，那么吲哚环C3位上的C - H键应该只有一个被氘代。通过1HNMR进一步监测了1a在IDPi-6作为催化剂和CF3CO2D作为助剂存在下的反应。氘代反应发生在脱芳化产物的C3位，但未在还原的底物中发现。当1a被消耗，2a - D2积累时，中间体11维持在较低的浓度。例如，在3.5
h时，回收的1a，2a-D2 ( 40 % D )和11的NMR产率分别为34，41和4 % (equation e )。这一观察证实了半频哪醇重排(conversion of 11)比Friedel
- Crafts反应(形成11 )更快，DFT计算( vidinfra )进一步证实了这一点。加入5倍量的18O标记水，既不干扰所需反应( 2a收率74 %)，也不干扰HRMS (未标记2a的Calcd [ M + H ] + : 290.1539 ;发现:
290.1545)揭示的任何18O标记的去芳构化产物2a ~
18O (equation f )。他排除了11在酸促进的脱水反应中生成的水对季碳正离子物种的亲核加成。这暗示了11中吲哚环的C3位一定比叔醇更容易发生质子化。C2位氘代吲哚衍生物底物1a - D很容易发生该反应，得到2a - D2 (
14 % D )，产率为52 % (equation g )。独立测量了1a和1a - D反应初期( ( 1a / 1a - D的转化率在30 %以内) )的11和2a / 2a - D2的总产率，得到动力学同位素效应( KIE )值为2.1 (equation h )。合理的理由是弗里德尔-
Crafts反应中IDPi - 6的共轭碱基C2去质子化是整个反应的翻转限制事件。这一发现与DFT计算建立的反应的能量图景一致。![]()
利用Gaussian16程序包15进行了全面的DFT计算，以提供1a反应的势能图(Scheme
1 )。为简便起见，计算中采用了IDPi - 1，它没有IDPi
- 6那样的4个DTBM组。1a和IDPi - 1的复合物INT1 ( 0.0 kcal mol-1)被设定为吉布斯自由能的零点。在1a的环丁酮基团和IDPi-1的一个磺酰酰胺基团之间形成氢键[B（O···H）=1.58Å]。分子内Friedel-Crafts攻击是通过六元环过渡态TS1[15.4kal mol-1，B（C2···Ca）=2.07Å]发生的。在接下来的惠兰型中间体INT2 ( 9 kcal mol -1)中，IDPi - 1与吲哚环[ B ( N···H ) = 2.23Å]的C3 - H部分之间发现了一个额外的氢键，其中积累了部分正电荷。C2去质子化是通过大环过渡态TS2[
20.2 kcal mol-1 , B ( C2···H ) = 1.36Å , B ( N···H ) = 1.42Å]实现的。TS2的计算能量在反应的所有步骤中最高，可能是由于IDPi - 1的磺酰胺基的碱性很弱。虽然其他的去质子化路径不能被排除，但是这个理论模型与实验中观察到的显著的KIE值是一致的。完全去质子化得到INT3 ( 1 . 4 kcal mol -1)，叔醇11通过氢键[ B ( N···H
) = 1.85Å]与IDPi - 1结合。由INT3通过过渡态TS3 [ 4.3 kcal mol-1 , B ( C3···H
) = 1.41Å , B ( N···H ) = 1.30Å]的C3质子化被证实是容易的，例如这个基元步骤( 5.7 kcal mol-1 , TS3相对于INT3)和能量释放的的能垒很小，从而导致中间体INT4 ( -
13.8 kcal mol-1)中亚胺物种的稳定。值得注意的是，吲哚衍生部分是非手性的；在前面步骤中建立的立体中心全部被消除。因此，后续的扩环迁移必须是环丁醇部分中两个对映异构的亚甲基被区分的对映选择性决定步骤。在这样的过渡态TS4
( 5.4kcal mol - 1)中，上亚甲基基团(上文摘自图1)从叔醇迁移到吲哚环[ B ( Ca···Cb ) = 1.96Å , B
( Cb···C2 ) = 2.04Å]的C2位，并伴随着质子转移从醇部分回到催化剂[ B ( O···H ) =
1.01Å , B ( N···H ) = 1.68Å]。此外，在迁移的亚甲基和催化剂[
B ( O···H ) = 2.24Å]的一个磺酰基之间发现了一些C
- H···O键，这也被认为有利于迁移。计算得到的TS4的吉布斯自由能高于TS3的吉布斯自由能，这支持了实验上证明的C3质子化/去质子化可逆，即在该位置上两个C - H键的氘化。环扩张迁移提供了产物2a中的氮杂双环[ 2.2.1 ]庚酮部分。催化剂释放出2a，并封装了第二个分子1a [从INT5 ( -11.1 kcal mol-1)到INT1
- second ( - 10.4 kcal mol - 1)]，关闭了催化循环。一个催化循环的总放热量为10.4
kcal mol - 1。
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通过在DFT计算中使用未截断的催化剂IDPi
- 6来探索立体化学的起源。对决定对映选择性的亚甲基迁移步骤进行了广泛的构象搜索。Scheme 2给出了亚甲基基团分别攻击亚胺前驱体的Re面和Si面的最低能量过渡态( TS4 - Re和TS4 - Si)的结构。2.5kcal mol -1的能量差有利于前者在实验上很好地重现了(
7S , 9aS) - 2a ( 94 %、80℃)的主要形成。这种立体化学控制是由多种因素共同作用实现的。除了底物和IDPi - 6的几何畸变以及它们之间的非共价相互作用外，熵项和溶剂化效应在区分TS4
- Re和TS4 - Si 的能量方面也起着关键作用。特别是，使用Multiwfn
3.8软件包进行了IGMH（基于Hirshfeld分区的独立梯度模型）分析，结果表明IDPi-6的浸染DTBM基团与TS4-Re和TS4-Si中的基底之间存在显著的稳定C-H··π/π··π相互作用。然而，由于这两种过渡态中底物的取向不同，TS4 - Re中稳定的非共价相互作用对吲哚环(特别是C4 - H)上的取代基和原环丁酮环上的取代基比TS4 - Si中更敏感。这可以用来解释吲哚C4位的氯原子引起的( 2m , 88 %
ee)的对映选择性低于C6位和C7位的( 2o , 94 % ee和2q , 92 % ee)。将环丁酮环上的Bn基团替换为Meor iPr基团也会导致产物( 2w , 87 %和2x , 80 %)的ee值降低，这可能是由于没有Bn基团参与的非共价相互作用。直接连接在环丁酮环(
2ac , 59 % ee)上的Ph基团的不相容性可以根据苯环与Bn基团的取向不同来理解，而这并不符合TS4 - Re中IDPi - 6的手性口袋。![]()
在本工作中，作者发展了一种Friedel - Crafts / semipinacol串联反应，实现了吲哚与环丁酮的去芳构化反应。新合成的手性IDPi催化剂对于实现高效率和高对映选择性至关重要。该反应以高达95
%的产率和98 %的ee值得到了一系列含有氮杂双环[
2.2.1 ]庚酮结构的手性吲哚啉化合物。他的产物很容易发生一系列的转化，进一步增加了分子的复杂性。通过对关键中间体的表征，结合实验方法和DFT计算，对立体化学控制的动力学轮廓、能量景观和起源进行了描述，获得了详细的机理见解。半频哪醇参与的其他杂环的不对称去芳构化及相关反应的进一步研究正在本实验室进行中。
