【Chem. Eur. J.】用于药物发现的单氟和二氟饱和杂环azetidine, pyrrolidine和piperidine
文摘
科技
2024-10-04 07:05
浙江
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作者对单氟和二氟氮杂环状化合物azetidine, pyrrolidine和piperidine 衍生物系列的物理化学性质进行综合研究 （pKa、LogP 和固有清除率）。虽然氟原子的数量和它们到质子化中心的距离是决定化合物碱度的主要因素，但 pKa和 LogP 值受构象显著影响。例如，对于顺式-3,5-二氟哌啶，确定了“Janus face”环状化合物的特征（即，异常高的亲水性）采取双轴构象。固有清除率测量表明所研究化合物的高代谢稳定性（ 3,3-difluoroazetidine衍生物除外）。根据 pKa– LogP 图，提供了含氟（例如，氟烷基取代的）饱和杂环胺系列的有价值的扩展，作为早期药物发现中合理优化研究的分子砌块。![]()
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图片来自Chem. Eur. J.
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图片来自Chem. Eur. J.
总结：
氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶的单氟化和二氟化是一种非常有用的工具，可以合理地调节与药物发现相关的生物活性化合物的物理化学性质，如碱性和亲脂性。所得氟化类似物的pKa和LogP范围分别为游离胺的6.2-9.0和苯甲酰衍生物的0.6-1.6。重要的是，尽管这些范围分别小于先前工作中研究的单、二和三氟甲基取代的对应物6.4-10.5和0.9-2.5，但它们位于pKa和LogP坐标定义的化学空间的不同部分。此外，除了一个例外，所有单氟和二氟饱和杂环的研究都证明了对人类微粒体的代谢稳定性。氟化和氟烷基取代的饱和杂环胺的组合为药物化学研究中的合理化合物优化提供了更大的可能性。特别是，它包含一定数量的分子砌块，其中最小的结构变化会导致物理化学性质的显著变化。相反，也有结构上不同的化合物具有几乎相同的碱性/亲脂性，这允许在物理化学性质没有显著变化的情况下影响与生物靶标的结合。Mono- and Difluorinated Saturated Heterocyclic Amines for Drug Discovery: Systematic Study of Their Physicochemical PropertiesChem. Eur. J.，2023，29，e202301383https://doi.org/10.1002/chem.202301383
