肌间静脉血栓的抗栓治疗

小腿肌间静脉血栓形成（muscular calf vein thrombosis，MCVT）是原发并局限于腓肠肌与比目鱼肌静脉丛的血栓形成，属于深静脉血栓形成中的周围型。1965 年，Cotton 等提出“在小腿深静脉中，比目鱼肌静脉丛是血栓发生率最高的部位”， 是较早的关于MCVT 的报道。比目鱼肌与腓肠肌静脉丛最后都汇入腘静脉，其管腔纤细、属支较多、静脉瓣较少，交织成血管网，周围无深筋膜等坚硬组织，因而血流缓慢，如在下肢静脉瓣功能不全时，静脉丛内压力增高、管腔扩张，有时管腔内径可达1 cm，血流将更缓慢，更易形成血栓［1］。

临床中MCVT 并不少见， 发病率较高。Labropoulos 等指出，孤立性小腿肌间静脉血栓形成（不伴有胫后静脉、胫前静脉、腓静脉血栓形成）约占症状性小腿深静脉血栓形成的40%；另有Ganlanaud 等提出， 小腿深静脉血栓形成约占所有下肢深静脉血栓形成的50%，而小腿肌间静脉血栓形成占小腿深静脉血栓形成的50%。由此可见，MCVT 属于发病率较高的一类静脉血栓形成［1］。

一、静脉血栓临床分布现状：

结合既往认识及临床实践，肌间静脉血栓患者依照数量分布于各科室的排序大致为：重症医学科、骨科/创伤、老年医学科、神经内科、心内科（含CCU）、普外科、康复科、神经外科、泌尿外科、呼吸科、肿瘤内科，具体分布见图1。按照Virchow 血栓形成三要素的病理生理机制、各科室患者的临床情况来讲，此分布大致符合既往认知情况，当然也因科室患者总人数差异等因素显示出略微差异。

临床工作中，经统计院内科室针对“肌间静脉血栓” 请专科会诊的比例约占总患者的60%～70%。结合多次治疗情况及现状，我们提出以下几点发现及建议：

1.1 产科下肢肌间静脉血栓发生状况

本中心产科下肢肌间静脉血栓发生率较低。按照产妇下肢静脉回流淤滞、高凝状态等因素考虑产妇血栓风险相对较高，但血栓发生率却较低。为明确原因，特咨询产科3 名医师，得知其科室所有产妇均严格进行血栓风险评估和预防，具体采用评估模型及预防措施按照2020 年 《上海市产科静脉血栓栓塞症防治的专家共识》［2］执行。经笔者与产科医师请教及自我学习得知，该版本共识相较于其他同学科几个共识的优点在于：明确划分了产前及产后的两个不同状态；各评估指标明确简洁；评分后各层风险采取的措施明确易执行。

1.2 会诊患者肌间静脉血栓发生状况

会诊患者中约10%～15%的病例为相对复杂病例，如合并大面积脑梗、合并其他动脉硬化疾病同时应用抗血小板药物、肝肾功能异常等。复杂病例中，其中部分有国内外指南共识可遵循，小部分病例尚无明确指南共识遵循，甚至未检索到相关的原始研究。这就需要会诊人员结合其他类似情况用药经验，与主管医师更密切沟通，同时与患方积极交代病情及方案执行后可能出现的情况等，以达到最好结局。

1.3 抗栓过程中的药师参与模式

经本中心介入专科医师与临床药学室药师多年交流合作，目前逐渐达成了本中心特色化“药师参与的抗栓模式”。具体分为临床工作与业务学习两大方面：临床工作中，针对复杂的本科室或其他科室会诊病例，需请药师一起制定抗栓方案；平日经学习群共同分享有意义的病例或文献，并按照每1～2 月布置一主题、初级医师及药师共同文献分享制作课件的学习模式；进修/规培或初级药师平日下临床科室共同查房，“药师监督医师-临床给药师提供实战”的工作学习模式。经多年合作，每年药学专业抗栓学习人员及介入科初级医师得到了较大的进步，同时针对疑难病例有了更合理的解决，得到了各会诊科室及院内一致认可。

二、血栓/抗凝相关出血风险评估模型

抗凝方案的制定一方面需要评估血栓风险，另一方面需要评估抗凝相关出血风险。血栓风险的评估模型目前已成熟并被临床普遍接受， 即Caprini、Padua、Khorana 评分。静脉血栓栓塞症（VTE）风险需要动态评估，通常一般患者需入院后、手术后、转科后、出院前进行，但病情复杂、危重患者甚至需每日进行评估，并由临床医护人员按病情变化进行适当调整，做到既遵守规定的节点，又不拘泥于形式，个体化地进行VTE 风险评估［3］。

出血风险评估模型的应用目前尚未达成普遍共识， 出血风险评估模型有：IMPROVE、RIETE、ATRIA、Einstein 模 型、HAS- BLED、VTE- BLEED、HEMORR2HAGES、Hokusai 模 型、Kuijer、mOBRI、Nieuwenhuis、seiler 等，部分从房颤抗凝出血评估中延伸，部分原始于VTE 研究。这几项评分中，笔者较常用的为IMPROVE、RIETE 和HAS-BLED 评分。

IMPROVE （international medical prevention registry on venous thromboembolism）评分［4］是首个针对VTE预防设计的评分表，鉴于70%～80%致死性肺栓塞发生在内科患者、且急重症入院的内科患者约50%有VTE 风险的背景， 以应用低分子肝素/普通肝素（LMWH/UFH）为设计，对10 866 例内科急重症住院患者分析，筛选出肾功不全、高龄、活动性肿瘤等11 个独立危险因素，对出血高危（≥7 分）建议非药物干预，非高危（＜7 分）建议药物干预。

RIETE 评分［5］研究人群为急性VTE 抗凝治疗头3 个月、 来自123 家医院的19 274 例急性静脉血栓栓塞患者，其中13 057 例（67%）为建模样本，6 572 例为验证样本，应用药物为初始LMWH/UFH、长期低分子肝素/维生素K 拮抗剂（LMWH/VKA），分析后筛选出近期大出血、肾功异常、贫血、肿瘤、症状显著肺栓塞、高龄＞75 岁这6 个危险因素，对不同分数赋予大出血低、中、高风险。HAS-BLED 评分［6］为传统房颤抗凝出血评分，临床应用较成熟，目前许多学者也建议深静脉血栓形成患者可应用此出血评分。

三、治疗措施：

下肢肌间静脉血栓属于孤立性远端深静脉血栓（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）范畴，国内《深静脉血栓的诊断和治疗指南（第三版）》［7］ 中静脉血栓早期治疗中未提及相关字眼，在慢性期治疗中孤立性远端DVT 抗栓方案大致同近端DVT；2021 年 《孤立性远端深静脉血栓诊疗建议》［8］中推荐：急性（出现临床症状或者体征2 周以内）IDDVT 患者在评估出血风险较低时应当接受抗凝治疗，未合并持续性VTE 进展因素的患者，建议3 个月抗凝治疗， 对于有血栓进展因素的患者可以适当延长抗凝治疗时间。

国外的ACCP、ESVS、ASH、ESC 共识指南［9-12］，2021 年第九版ACCP 指南第二次更新提到：在患有急性孤立性下肢远端深静脉血栓且（i）无严重症状或危险因素的患者中， 建议对深静脉进行2周内影像学复查或（ii）有严重症状或危险因素，建议进行抗凝治疗；在接受影像学复查后的急性孤立性下肢远端深静脉血栓患者中，建议（i）如果血栓没有蔓延就不抗凝，（ii）如果血栓蔓延至远端静脉或近端静脉就抗凝。2021 年ESVS 静脉血栓指南：小腿DVT， 考虑症状/血栓蔓延风险/出血风险，决定是否抗凝；需要抗凝者，推荐抗凝3 个月优于更短，直接口服抗凝药物(DOACs)优于LMWH+VKAs；活动性肿瘤的症状性小腿DVT，应超过3 个月；症状性小腿DVT，如未接受抗凝，推荐1 周后再次评估。最近的一篇系统综述估计，小腿DVT 向腘静脉或腘静脉以上延伸的比率约为9%，PE 的比率约为1.5%［13］。这种风险在3 个月内平均分布［14］。由于不使用抗凝治疗时的VTE 风险相对较小，而使用抗凝治疗时的出血风险也较小，因此过去一直主张采用通过观察和重复扫描来排除进展至腘静脉的保守方法，特别是在有试验证据之前。最近对20 项病例对照或队列试验进行的荟萃分析纳入了2 936 例远端DVT 患者，其结论是接受抗凝治疗的患者与未接受抗凝治疗的患者相比，VTE 复发率降低（抗凝治疗或预防性抗凝治疗均有效），而大出血风险并未增加。抗凝治疗组的PE 发生率也低于对照组。接受＞6 周抗凝治疗的患者较6 周抗凝治疗的VTE 复发率低［15］。

另外，最新一项研究也表明［16］，标准剂量利伐沙班降低了IDDVT 患者的VTE 复发风险， 但并未增加大出血风险。抗凝时间＞1.5 个月的效果优于时间更短的抗凝治疗。

2021 年ESC 急性深静脉血栓管理共识中表示：复发蔓延风险高的孤立性远端DVT 患者应与近端DVT 患者抗凝一样；风险低的患者疗程更短，可考虑LMWH 治疗4～6 周，甚至使用较低的抗凝剂量，也可考虑进行超声监测。2020 年ASH 静脉血栓管理指南只提到孤立性深静脉血栓居家管理需要个体化。

在制定抗栓方案时，大致需按照如下流程（图2）进行。

未有明确研究显示肌间静脉血栓是否能行下肢气压治疗，DVT 行下肢气压治疗的问题是血栓脱落导致肺栓塞。考虑肌间静脉血栓的血栓负荷较小，血栓脱落风险较低，同时即使脱落也无明显不良后果。故我们建议对于肌间静脉血栓患者可行下肢气压治疗，尤其对于抗凝禁忌的患者，为预防血栓加重蔓延建议需行下肢气压治疗。

四、尚存在的问题与讨论：

4.1 急性脑血管病合并VTE 抗栓

急性脑卒中更易合并VTE，临床中脑卒中后肌间静脉血栓的患病率较高，针对合并静脉血栓的脑卒中，大致分出血性、房颤相关缺血性、非房颤动脉硬化缺血性脑卒中。脑出血患者在没有预防的情况下在第2 天就可出现深静脉血栓，发病率高峰发生在第2～7 天［17］。自发性脑出血后开始抗凝治疗的最佳时机尚无共识。房颤合并脑出血重启抗凝治疗，认为应于4 周后［18］；自发性脑出血后VTE 的治疗，特别是在脑出血急性期（通常在发病后2 周内），血肿扩张和复发的风险很高［19］。鉴于抗凝治疗启动时间较晚，故而脑出血患者预防VTE 更为必要。针对脑出血后VTE 预防，有Meta 分析［20］纳入了4 项RCT研究共607 例患者得到结论显示，下肢压力治疗可显著降低脑出血后VTE 事件，但抗栓药物干预时机尚不统一。影像学研究的结果表明，70%的自发性脑出血患者在发病后24 h 内有血肿扩张，24 h 后扩张似乎极为罕见［21-22］。此外，抗凝与活动性出血患者的复发性脑出血相关，而在神经影像学记录显示血肿稳定的患者中未发现这种关联。因此，多项研究表明，在发病后24～48 h 内，在没有血肿扩张迹象或神经影像学活动性出血的情况下，开始化学预防可能是安全的。但关于VTE 化学预防的有效性，最佳抗凝剂、时间和剂量仍存在争议，因此尚需要对脑出血患者开始化学预防的时间进行更多高质量的研究。房颤相关缺血性卒中，本身需要抗凝者，建议按照国内房颤专家共识［23］方案抗凝，即重启口服抗凝治疗时间主要取决于梗死面积/脑卒中严重程度， 目前尚缺乏足够的数据来明确急性脑卒中后重启抗凝治疗的最佳时机。观察性研究显示，应尽早重启抗凝治疗， 但具体时间应由相关专家与患者等共同决定。目前推荐的抗凝方法（见图3），经多学科会诊，如患者为短暂性脑缺血发作（TIA）合并房颤且无急性脑损伤，可在第1 天开始服用；如合并脑损伤重启抗凝时间可推迟至1～3 d。轻度脑卒中（NIHSS 评分＜8 分），除外脑出血后，于梗死后3 d 开始服用；中度脑卒中（NIHSS 评分8～16 分）， 可6 d 后 开 始 抗 凝 治 疗；重 度 脑 卒 中（NIHSS＞16 分） 可在12 d 后开始。同时须行头颅影像学复查， 以排除缺血性卒中发生出血转化。针对非房颤缺血性卒中合并静脉血栓的抗栓方案，笔者尚无明确经验，是否可依照急性冠脉综合征（ACS）合并VTE 的方案进行，或者将NIHSS评分/头颅影像学评估纳入其中等，有待进一步研究证实。

4.2 肝功能不全与抗栓

肝脏在合成代谢中发挥重要作用。肝病患者通常因为肝功能受损，导致促凝物质或抗凝物质合成受阻， 大大增加出血或血栓形成风险。Subhani 等［24］ 纳入29 项研究共19 157 018 例慢性肝病患者的Meta 分析结果表明， 有慢性肝病基础的住院患者发生VTE （DVT 和/或PE）的风险增加；每1 000 例慢性肝病住院患者中每年将有10 例新发VTE，11 例既往被诊断过VTE。INR 指导下应用VKA 是目前肝病患者最常用的抗凝策略，但仍存在潜在出血风险和INR 难以控制等问题。另一方面， 由于肝功能受损后药物代谢速率降低，新型口服抗凝药（NOAC）临床试验中也较少纳入明显肝功能损害的患者。因此，合并肝脏疾病的患者应用常规抗凝策略的安全性和疗效尚缺乏相关证据。

五、小结：

小腿肌间静脉血栓形成是原发并局限于腓肠肌和比目鱼肌静脉丛的血栓形成， 属于深静脉血栓形成中的周围型。在临床中并不少见，发病率较高。肌间静脉血栓分布较多的科室有重症医学科、骨科/创伤等，相关科室多需要专科会诊协助制定抗栓策略。在这过程中，专科需结合患者他科基础疾病，按照科室疾病特点与他科协同制定个体化方案；有时遇到复杂病例或可向临床药学专业药师咨询并请求共同参与。抗凝方案制定过程需要血栓风险评估、出血风险评估，并依照肾功能给药。

综合来看，血栓蔓延风险较高者可足量足疗程抗凝；血栓蔓延中危、出血风险相对较高者，减量、短疗程抗凝亦可获益；血栓蔓延风险不高者，可彩超动态监测，如有蔓延再酌情抗凝治疗。同时肌间静脉血栓患者或可应用下肢气压泵治疗的物理方式降低血栓蔓延风险，尤其是血栓蔓延高危且抗凝禁忌者。在肌间静脉血栓患者中，如合并急性脑血管病、中重度肝功能不全，抗凝方案相对复杂，需要更多的研究进一步证实。

作者科室简介

兰州大学第一医院介入医学科

兰州大学第一医院介入医学科是甘肃省介入医学重点专科，甘肃省临床外周介入治疗质量控制中心，甘肃省医学会介入放射学分会主任委员单位，甘肃省医院协会介入医学分会主任委员单位，甘肃省临床外周介入技能培训中心，甘肃省临床外周介入护理技术专科联盟建设中心单位，中国放射与治疗临床医学中心甘肃省分中心，中国出血中心常务理事单位，中国静脉联盟常务理事单位，中国无痛医学中心甘肃分中心，中国血管瘤与血管畸形诊疗联盟常务理事单位。

兰州大学第一医院介入医学科现有6个专业诊疗团队，包括：外周血管病介入诊疗组，肝病介入诊疗组，肿瘤综合介入诊疗组，肺部疾病介入诊疗组，脑血管病介入诊疗组，骨肌神经疼痛介入诊疗组，全年共收治病人3000余例。为国内外培养临床外周介入医生、血管外科医生、护理及介入技术人员约500余人。

参考文献：[1]陈国华,刘声野,李波霞,等.肌间静脉血栓的抗栓治疗[J].介入放射学杂志,2023,32(09):936-941.