四环素类药物在儿童感染性疾病中的选用

目前四环素类药物主要是四环素、多西环素、米诺环素、替加环素等，可分为第一代四环素类药物、第二代四环素类药物、第三代新型四环素类药物。

第一代四环素类药物（天然四环素）[1-3] ：如四环素，与食物同服可降低生物利用度，不易透过血脑屏障。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌及非典型病原体有作用。

第二代四环素类药物[1-3] ：如多西环素、米诺环素，半合成药物，提高了药物的药理活性、稳定性，多西环素、米诺环素抗菌作用较四环素分别增强了2～10倍与8～12倍，脂溶性分别是四环素的10倍、5倍，使脑脊液渗透率增加，可透过血脑屏障，也避免了交叉耐药。

口服生物利用度大于90%，受食物影响小，与钙离子结合力较低。多西环素不经肝代谢，随粪便排泄，肾功能不全者不需调剂量。血液透析不清除。

对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌及非典型病原体如支原体属、衣原体属、立克次体等有活性。

多西环素2-8岁儿童、8岁以上儿童建议第1天2.2mg/（kg﹒次）、bid；后4.4mg/（kg﹒次）、qd，或2.2mg/（kg﹒次）、bid；日剂量≤200mg。

米诺环素建议≥8岁儿童负荷量4mg/（kg﹒次），最大剂量为200mg，维持量为2mg/（kg﹒次），bid，单次最大剂量为100mg。

第三代新型四环素类药物[1-3]：如替加环素（甘氨酰环素类药物）、奥马环素（氨甲基环素类药物）、依拉环素（氟环素类药物）等。

对C7、C9位取代基进行了改造，扩大了抗菌谱，减少了细菌耐药，改善了药物渗透性、组织分布、代谢稳定性等。替加环素、奥马环素、依拉环素与结合位点的亲和力分别是四环素的5倍、2倍、14倍，不易透过血脑屏障。

食物可降低奥马环素的吸收速率与程度。依拉环素经CYP3A4酶代谢，与强效CYP3A4诱导剂联用建议1.5mg/kg每12h 1次；与弱效、中效CYP3A4诱导剂联用无需调剂量。替加环素、依拉环素血液透析不清除，奥马环素血液透析缓慢清除。

奥马环素、替加环素、依拉环素的抗菌谱扩大，尤其对多重耐药菌有良好的抗菌活性，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、碳青霉烯类耐药肠杆菌（CRE）、产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）、泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）等。

替加环素8-12岁儿童建议1.2mg/（kg·次），bid，单次最大剂量为50mg；>12-17岁青少年建议50mg，bid；8岁以下儿童建议负荷剂量1-2mg/kg后，维持剂量1～2mg/（kg·次），bid。

如肺炎、腹腔感染（IAIs）等。

肺炎   《四环素类抗菌药物儿科临床应用专家共识（2024年版）》（2024年）推荐：

①一般不为儿童肺炎的常规经验性首选用药，8岁及以上儿童轻症社区获得性肺炎（CAP）可选用择多西环素、米诺环素经验性治疗，疗程建议10d。重症或有合并其他耐药菌风险者可联合其他抗菌药物，疗程可酌情延长。

②对大环内酯类药物耐药或治疗72h无反应的儿童肺炎支原体肺炎（MPP）推荐米诺环素、多西环素。

③流感嗜血杆菌、不产酶的肠杆菌、肺炎克雷伯菌感染所致的肺炎，可选择米诺环素、多西环素。泛耐药肠杆菌科细菌所致的肺炎可替加环素与碳青霉烯类药物、氨基糖苷类药物、多黏菌素等联用。嗜麦芽窄食单胞菌感染引起的肺炎，可选择替加环素、米诺环素、多西环素联合其他抗菌药物治疗。

CRE、碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染引起的医院内肺炎，替加环素、依拉环素可为替代选择，疗程一般7d以上，可与碳青霉烯类药物、多黏菌素等联用。

对CRAB、MDRAB感染，可在大剂量舒巴坦或含舒巴坦复合制剂基础上，加用米诺环素或替加环素为联合疗法组成部分。

④甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌可选择米诺环素、多西环素。替加环素对MRSA敏感度高，医院内肺炎病情严重或存在死亡风险、肺炎链球菌菌血症、有MRSA感染风险且无其他替代药物可选用替加环素。

皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）  

①急性细菌性SSTIs：口服治疗疑似或确诊MRSA所致的SSTIs可选择米诺环素、多西环素，疗程一般为7～14d。静脉治疗疑似或确诊MRSA所致的SSTIs在无其他替代药物时可选择替加环素。

②痤疮：四环素类药物可抑制痤疮丙酸杆菌生长，发挥非特异性抗炎作用，是治疗痤疮常用抗菌药物。

对中、重度青春期寻常痤疮者，在联用过氧化苯甲酰、非抗菌外用药物的同时，可选用第二代四环素类药物口服治疗，一般不超过3～4个月。四环素类药物还可用于中重度玫瑰痤疮、眼型玫瑰痤疮。4%米诺环素局部用泡沫剂、软膏剂可用于9岁及以上的中重度痤疮者。

腹腔感染（IAIs）  

对重症腹腔感染，替加环素一般不推荐单用，但由产金属β-内酰胺酶（MBL酶）的CRE分离菌株引起的非危重腹腔感染的儿童，可尝试单药治疗。

对CRE、CRAB引起的腹腔感染，替加环素可为多药联合治疗的选择，与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类药物、氨基糖苷类药物、多黏菌素等联合。对MDRAB、XDRAB感染可选择米诺环素、替加环素与其他抗菌药物联用。

血流感染（BSIs）  

米诺环素、替加环素等对CRE、CRAB有良好的抗菌活性，不推荐为首选用药。对CRE引起的中重度BSIs可选用米诺环素、多西环素、替加环素联合碳青霉烯类药物、多黏菌素、氨基糖苷类药物等的两药联合，必要时可三药联合，疗程通常为2周。

对CRAB、MDRAB或XDRAB所致的BSIs可选用以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础，联合米诺环素或替加环素。对嗜麦芽窄食单胞菌所致的BSIs可选用复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）为基础，联合加倍剂量替加环素、米诺环素。

泌尿系统感染（UTIs）  

一般不推荐为尿路感染的首选用药。对VRE引起复杂性尿路感染可选择替加环素。对CRE、CRAB引起的复杂性尿路感染及尿路感染来源的全身脓毒症，在无更好选择的药物时也可选用替加环素联合多黏菌素、氨基糖苷类药物等。

对非典型病原体引起的UTIs，四环素类药物是一线用药：解脲脲原体感染可选择米诺环素或多西环素连续用药10-14d；沙眼衣原体感染可选择多西环素连用7d或米诺环素连用10-14d；生殖支原体感染可选择多西环素连用7d，后阿奇霉素序贯治疗5d。  

奴卡菌病  

米诺环素、奥马环素对奴卡菌属有效，米诺环素对奴卡菌抗菌活性最佳，是磺胺类药物过敏者的替代口服药物。替加环素对大多数诺卡菌有活性。疗程通常需6-12个月。

非结核分枝杆菌（NTM）  多西环素、米诺环素、替加环素对快生长的NTM有较强的抗菌活性，可推荐用于儿童。

多西环素若有必要，可在权衡利弊后在所有年龄段儿童使用，但疗程不超过21d。米诺环素用于8岁以下儿童必要可短期使用，疗程不超过21d。

可见胃肠道反应（如恶心呕吐、腹痛、上腹部不适、厌食、胰腺炎等）、牙齿黄染、牙齿永久性染色、牙釉质发育不良、严重肝损伤、可逆性骨生长抑制、皮肤色素沉着（米诺环素）、光敏反应、眩晕（米诺环素）、胆红素水平升高（替加环素）、药物性狼疮（米诺环素）、特发性颅内高压（米诺环素、多西环素）、血液系统异常（替加环素，血浆纤维蛋白原降低、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间增加、血小板减少）、血压升高（奥马环素）、头痛（奥马环素）、失眠（奥马环素）等[1-2]。避免直接暴露于日光，不建议与口服维A酸类药物联用[1-2]。